大奥
德川家定和本寿院自然也知道岛津齐彬的小算盘，对于笃姬的态度自然甚为讨厌。
进入大奥之后，笃姬的处境真可谓是内外交困，前路凶险。
5.日本老佛爷面对这种处境，笃姬再度发挥了她特立独行，不甘愿随波逐流的顽强性格。
进入大奥之后，她首先召见了德川庆喜，打算考验考验他，可在这场谈话中，德川庆喜自持老成，全程十分傲慢，没有正眼看过笃姬一次，顿时遭至了笃姬的厌恶（后来晚年时他也因为此事非常后悔，但史上并没有后悔药吃）。
随后笃姬又召见了南纪派的拥护者德川家茂，全程德川家茂的雍容大方给她留下了非常好的印象，特别是用膳期间因为膳食变质他请求她赦免厨师的仁爱，让她凤颜大悦。
德川家茂
于是，依照自己的判断，安政四年之后，笃姬反而变成了坚定的南纪派，丈夫德川家定见她性格如此独立，也放下心来，随即将德川家茂立为储君，同时托孤于她。
而在同年，一直支持德川庆喜的大臣阿部正弘病逝。
翌年，虚弱的德川家定病逝，享年35岁，这段一年零七个月有名无实的婚姻宣告终结，而笃姬的父亲岛津齐彬也在十天之后死于鹿儿岛，岛津久光继位为萨摩藩藩主。
一桥派遭遇重大打击。
鹿儿岛
笃姬来不及悲痛，因为她有更重要的事要做，那就是——扶持德川家茂，继续维系幕府。
同年，28岁的笃姬落发为尼，法号天璋院，正式成为德川家茂的养母，日本太后。
德川家茂并不是没有母亲，他的母亲实成院在他登基之后也跟着进入了大奥，不过由于这位母亲终日只知酗酒，德川家茂在她身上从未感受到分毫母爱，因此继位后，他天天往笃姬那跑，管笃姬叫妈妈。
因为德川家茂的信赖，笃姬在此期间也开始频繁接触政事，过问安政大狱，接见去美国出访的胜海舟等人，影响家茂的决策，与家茂关系亲昵到一度让当时权臣井伊直弼不得不提出辞职。
胜海舟（胜海舟出访美国回来后，给天璋院献上了一台缝纫机，天璋院从此成为了日本第一个使用缝纫机的女性，开始在大奥里自己动手缝制衣服，替幕府节省开支）
当时的幕府已经因为列强的频频造访而威信扫地，从京都的朝廷到平民百姓无不在蠢蠢欲动，期盼攘夷与改革（驱逐洋人），安政七年（1860年）的樱田门之变更是导致幕府失去了顶梁柱井伊直弼。
为了公武合体确保幕府的长久，笃姬批准了幕僚提议的请求天皇下嫁公主给德川家茂的提议，亲幕府的孝明天皇（明治天皇之父）也积极推动这桩婚事，将妹妹和宫下嫁给了德川家茂。
