2 医院FUO
医学进步导致住院患者长期不明原因发热的发病率增加，这种综合征经常让临床医生感到沮丧，称为“多源性发热”。院内FUO的检查与经典FUO的检查重叠，但又有所不同，因为通常不对严重感染、自身免疫状况和癌症进行评估。初始评估应关注医院感染，包括导管相关血流感染、尿路感染、肺炎、腹腔内感染、鼻窦炎和艰难梭菌感染，尤其是对慢性危重患者的评估。然而，最初的培养和影像学检查并不典型。事实上，研究表明31%的高热危重患者会出现非感染性发热，包括脑损伤、血栓栓塞事件或药物引起的神经源性发热。感染性发热和非感染性发热白细胞增多的频率和程度相似，因此无法用于区分这两种情况。
不明原因发热在术后也很常见。大多数术后早期发热具有自限性，炎症细胞因子释放以应对手术刺激所做出的应激反应。吻合口瘘、瘘管、血肿、急性痛风发作（由容量不足和组织缺氧引起）、血栓栓塞事件、网片或移植物相关感染以及心脏、骨科或神经外科手术后发生的支原体感染是导致术后FUO的众多原因之一。与普遍观点相反，几乎没有证据表明肺不张是导致发热的一个原因。
3．免疫缺陷与FUO
过去几十年，免疫抑制和免疫刺激疗法（如生物制剂、单克隆抗体、检查点抑制剂和嵌合抗原受体[CAR]修饰的T细胞）得到发展。美国有数百万成人目前正在接受免疫抑制药物治疗。由于免疫受损程度存在生物学差异，难以对免疫缺陷相关FUO进行统一定义。考虑到潜在的宿主因素，通常基于时间和质量标准来定义，与经典FUO标准有所不同，
（1）HIV感染者
HIV感染者的发热，可能是由急性逆转录病毒综合征引起，该综合征在感染后大约2周出现（与病毒血症高峰期一致），表现为单核细胞增多样综合征和皮疹（图2E）。在获得性免疫缺陷综合征（AIDS）患者中，机会性感染和癌症是导致 FUO 的主要原因。20世纪90年代初，法国一项研究评估了57名患有FUO的AIDS患者，其中86%找到原因。分枝杆菌感染、巨细胞病毒感染、黑热病和淋巴瘤是引起发热的最常见原因。艾滋病患者可能发生其他感染，包括组织胞浆菌病、隐球菌病、弓形虫病和HHV-8感染。然而抗逆转录病毒疗法（ART）已经将HIV感染转变为一种慢性疾病，艾滋病相关机会性感染已经很少发生。因此在21世纪，HIV相关FUO可以重新分类为接受ART的FUO（其检查应与未感染HIV患者的检查类似）和未接受ART的FUO（表1）。如果艾滋病患者在ART开始后出现FUO，应考虑免疫重建综合征。
（2）器官移植接受者
在 3626 名器官移植接受者中，1.4% 出现 FUO，一半以上由感染引起。随着抗病毒预防治疗的改进，巨细胞病毒已不是FUO的常见原因。其他致病因素（如EBV相关的移植后淋巴增生性疾病和腺病毒、HHV-6、细小病毒B19或HHV-8感染）仍然是器官移植发生FUO的考虑因素。在伴有发热的移植接受者中，粪类圆线虫重度感染和播散性组织胞浆菌病往往难以诊断。免疫或手术并发症是移植后发热的其他原因（表1）。抗胸腺细胞球蛋白或阿仑单抗引起的血清病、可能伴有或之前就有嗜酸性粒细胞增多症的排斥反应、移植物抗宿主病（GVHD）和噬血细胞淋巴组织细胞增多症，虽然罕见但也应考虑。
（3）血液系统癌症患者
正在接受缓解诱导化疗的血液系统癌症和造血细胞移植受者，移植前发热很普遍。这些人长期处于严重粒细胞减少症（定义为中性粒细胞绝对数低于 500/ul，超过7天）的高风险中。中性粒细胞减少症期间发热通常是由于宿主对中性粒细胞减少症、粘膜炎和导管的防御能力受损，内源性细菌或真菌菌群转移到血液中引起的。在约三分之一的患者中发现了病原体，尽管进行了合理抗菌治疗，但发热仍平均持续5天。出现发热的中性粒细胞减少症患者应立即接受广谱抗生素治疗。如果中性粒细胞减少和发热持续7天以上，应经验性抗真菌治疗（主要针对霉菌）。这些病例很难处理，但应通过日常检查、反复培养、影像学和非培养手段来评估，以寻找霉菌感染证据，并注意潜在的癌症状况。在中性粒细胞没有恢复前，FUO可能长久存在。除非患者病情迅速恶化，否则应避免升级抗菌药物。
由于移植、感染或非感染性肺综合征、真菌感染、疱疹病毒（如CMV、EBV和HHV-6）重新激活、腺病毒感染、超急性GVHD或其他因素，造血细胞移植后早期可能会出现发热。在移植后期，无法解释的发热原因非常广泛，包括GVHD、机会性霉菌感染、移植后淋巴增生性疾病和癌症复发（表1）。
接受 CAR T细胞治疗的患者约92%出现发热，多数 3 周内发生，认为由细胞因子释放综合征（CRS）引起。CRS相关体温可能非常高，尽管所有患者都接受了抗生素治疗，但检查结果往往没有异常。由于缺乏生物标志物，当CAR T细胞治疗后早期无法解释发热原因时，CRS仍然是排除性诊断。因为高级别CRS对临床结局有不利影响，所以建议使用抗细胞因子疗法，如托珠单抗或糖皮质激素。
（4）接受其他免疫抑制治疗的患者
对于医源性免疫抑制期间出现的任何发热，都应仔细评估常见和机会性感染。例如，接受抗TNF-α治疗可能会出现李斯特菌病、带状疱疹和肉芽肿感染（如地方性真菌病、结核病或隐球菌病）。使用利妥昔单抗，与支原体和侵袭性支原体引起的骨关节感染有关。相比之下，阻断T细胞抑制信号，并增加对癌症免疫反应的检查点抑制剂疗法，可能由于自身反应性而导致广泛炎症反应，包括无症状发热、器官炎症、皮疹和腹泻。
4 返程旅客
联合国世界旅游组织预计，到2030年，每年将有约20亿人出行，其中大部分前往新兴经济体国家。尽管国际旅游业因2019年冠状病毒（Covid-19）大流行而有所下降，但游客仍会遇到发热性疾病。1996年至2011年间，在82825名寻求医疗服务的西方旅客中，4.4%患有急性疾病，其最常见感染是疟疾（76.9%）、伤寒（18.1%）和钩端螺旋体病（2.4%）。从旅行到就诊的平均时间为16天，91%的返乡旅客发热，0.4%死亡。恶性疟疾主要在西非感染，伤寒主要是在印度半岛感染，钩端螺旋体病主要在东南亚感染。应优先识别威胁生命或可能传播的旅行相关感染。这些疾病包括病毒性出血热（表2和表S1）、钩端螺旋体病、立克次体病（包括斑疹伤寒）、麻疹、伤寒、肺结核、流感、严重冠状病毒感染和抗生素耐药性细菌感染。除非特别关注，否则许多旅行有关感染的诊断可能是难以解释的。其中许多感染可通过疫苗预防。然而研究表明，携带疫苗可预防疾病的旅行者只有19.7%在旅行前接受医疗保健。
任何时代，美好之物都与金钱和闲暇无关。
创造出最美之物的，总是那些经过打磨的感知力，着眼于日常生活的目光，以及不懈努力的双手。
