4月19日，刘铭传率先对常州西北太平军营垒发起攻击，用炸炮轰塌营墙数丈，护王携主力渡运河来援，但北岸营垒已陷，渡河未半，又遭淮军截击，死伤千余人，南岸两座营垒也随即溃退。
22日，淮军水陆齐攻，并有炮队支援配合，西南诸营亦相继告破。
破坏掉太平军的近城防御带后，李鸿章急调刘士奇带5营陆军用巨炮与常胜军戈登用开花大炮分攻常州正南门和小南门，刘铭传则率炸炮队攻北门，郭松林军攻西门，张树声攻东门。
同时，李鸿章还在城外张贴布告，声明除护王之外，凡自愿弃城投降者，一律免死。以此达到拉拢守城士兵、孤立陈坤书，分化、瓦解常州太平军的目的。
策反工作很快起到了效果，每日都有两、三百人偷遣出城投降，而陈坤书决意死守，迅速采取反制措施，将意志不坚，有意叛逃者一网打尽，并在城头当众处决。
陈坤书与城偕亡的决心，让李鸿章终于明白常州不是苏州，招降纳叛、政策攻心的把戏，对眼前这座孤城不会有任何作用。
放弃幻想的淮军主帅，开始把希望全部寄托在武力攻城之上。
从4月24日开始，最后的总攻开始，戈登率常胜军用炸炮轰开了西门缺口，陈坤书指挥守军奋力抵抗，阵毙常胜军400人及1500名淮军丁勇，迫使戈登收兵败阵。
26日，李鸿章下令其余各门同时进攻，一时之间，常州城四周硝烟弥漫四野，枪炮日夜不息。太平军虽坚守阵地，死战不退，但到次日中午时分，大、小南门城垣还是同时被炮火轰塌。
危急关头，护王与其兄志王陈志书分别率精兵悍将亲赴两门堵御，太平军枪矛并施，还从城头投掷砖石、火药桶，血战之中，志王阵亡，淮军更是死伤惨重，却始终无法登城，最后炮弹用尽，被迫撤军。
淮军攻势暂停后，护王即令太平军重新修筑工事。守军每天夜间冒雨用土袋、石灰包、破船及敝絮堵筑塌陷处，5月10日，中外联军再次从城墙四面发起猛攻，常州南、北门旧缺口处再次被炸开十丈缺口，东南角墙也被轰倒，城内亦是屋瓦皆飞，狼藉一片。
常州守军虽拼死拒守，但城门各处相继失守，淮军四面八方蜂拥而入，护王无奈放弃城墙，率部撤到街心，与淮军展开激烈巷战，且战且退，直至护王府。
护王府内，陈坤书犹带领几十名战士殊死抵抗，在只剩得孤身一人时，还手舞大刀格斗，最终重伤力竭，为淮军所俘。
随后，血战孤城的护王被凌迟处死，临终时仍坚贞不屈，高呼“我欲保守常州，以为金陵犄角，奈事不成，只有尽忠”。
1864年5月11日，苏南最后的战略重镇常州失守，天京也到了生死存亡的最后关头。黄昏将至，太平天国的丧钟渐渐响起……
