天津市泰达医院 李青
在2018年10月举行的第53届欧洲糖尿病年会上，美国糖尿病学会和欧洲糖尿病研究协会共同发布了2型糖尿病高血糖管理共识。该共识探讨了成人2型糖尿病患者血糖管理方法，目标是综合心血管风险管理和以患者为中心减少并发症和维持生活质量。
该共识在对2型糖尿病合并有冠心病、心衰和慢性肾脏病的患者降糖治疗给出了如下建议：
1、对于伴有动脉粥样硬化心血管疾病或慢性肾脏病，糖化血红蛋白已经达标，但未应用SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂的患者，共识给出了以下三种选择：
（1）如果患者已经接受双重或多重药物治疗的，考虑用上述两个药之一替换一种药物；
（2）如果为了降低患者的糖化血红蛋白以达标，可使用SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂；
（3）3个月后重新评估，若糖化血红蛋白仍未达标者，考虑加用SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂。
2、对于伴有动脉粥样硬化心血管疾病的2型糖尿病患者，推荐将已经证实具有心血管保护的SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂作为血糖管理的一部分；如果这一类患者同时合并心衰或者需要对心衰特别关注时，推荐使用SGLT2抑制剂治疗。
3、对于合并慢性肾脏病的2型糖尿病患者，无论是否伴有心血管疾病，可以考虑应用已证实降低慢性肾脏病进展风险的SGLT2抑制剂。若SGLT2抑制剂禁忌或不合适，可考虑应用GLP-1受体激动剂。
总而言之，对于患有心血管疾病的2型糖尿病患者，推荐使用SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂，因为这两类药物已经被证实具有心血管保护作用；对于患有慢性肾病的2型糖尿病患者，应该使用SGLT2抑制剂，因为这类药物已经被证实具有肾脏保护作用。
SGLT2抑制剂是什么“神药”，值得让欧美专家如此的重点推荐？
一、SGLT2抑制剂的降糖机制
SGLT2抑制剂的全名是“钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂”，因为这类药的中文药名都有“列净”二字，所以称“列净类”降糖药。目前全球共有6种SGLT-2抑制剂上市，进入中国的有三个，分别为：达格列净（安达唐）、卡格列净（怡可安）和恩格列净（欧唐静）。
研究发现，正常人每天有180g葡萄糖从肾小球滤过，但又被肾小管完全回吸收，所以尿中没有糖。在近曲肾小管中负责糖回吸收的蛋白叫“钠-葡萄糖协同转运蛋白2”，简称SGLT-2。如果SGLT-2被抑制，肾小管对葡萄糖的回吸收减少，大量的糖就从尿中排出，从而达到降低血糖的目的。
SGLT-2抑制剂对胰岛素的分泌没有影响，而是选择性抑制SGLT-2的功能，促进糖从尿中排泄，以达到降糖的目的。再重复一遍，这一类药通过“疏”而不是“堵”、通过促进糖从尿中排泄来达到降糖目的。
卡格列净还可抑制分布于肠道的SGLT-1，以减少肠道对糖的吸收来降低血糖。
该类药物，每天服用一片即可。据统计，服用此类药物后，每天大约有70～90g的葡萄糖被排出体外。相当于每天多走1.5万步，或者少吃5.2两米饭。
多项研究表明，安达糖对2型糖尿病患者的空腹血糖和糖化血红蛋白都有明显的降低作用。一片安达糖（10mg）的疗效相当于二甲双胍缓释剂4片（2000mg），其降低糖化血红蛋白疗效与磺脲类相当，而低血糖发生率极低。
二、SGLT2抑制剂除了降糖作用外，还有更多额外的收益
1、体重减轻：
多项荟萃分析显示，与安慰剂相比，三种SGLT-2抑制剂均可显著降低体重：卡格列净降低2.81 kg，达格列净降低2.10kg，恩格列净降低1.84kg。这种体重减轻作用在3～6个月达到峰值，并可长时间维持。
SGLT-2抑制剂主要是通过增加尿糖排泄，增加热量丢失（200~300kcal/天）来发挥减重作用的。
2、轻度降压作用：
三种SGLT-2抑制剂都有降血压作用，平均可以降低血压3~4mmHg/1~2mmHg，并不增加直立性低血压的发生率。对血压正常的患者影响较小，而对收缩压>140mmHg的患者血压下降更加显著。
SGLT-2抑制剂降压的可能机制包括：促进糖排泄的同时，也促进钠的排泄，类似于利尿剂的降压作用；减重作用；降尿酸作用等。
3、降尿酸作用：
多项研究均已证实，SGLT-2抑制剂可以降低10~15%的血尿酸。
血尿酸和血糖一样，也是在近端肾小管被回吸收的。SGLT-2抑制剂由于增加尿糖排泄，机体反应性使尿酸分泌增加以交换葡萄糖的重吸收，结果增加尿酸的排泄。降尿酸药苯溴马隆也是在相同的部位通过抑制尿酸的回吸收来降尿酸的。
三、SGLT-2抑制剂具有肾脏保护作用
大量研究已经证实，通过降糖、降压、减重、降尿酸等作用，三种SGLT-2抑制剂都具有心血管保护作用，许多报道已经公开了研究证据，我这里就不再赘述。
起初有人担心，SGLT-2抑制剂作用于肾小管会不会损害肾脏，可临床研究结果却让人眼前一亮，SGLT-2抑制剂不但不损害肾脏，而且还有肾保护作用。
一项来自欧洲、美洲、亚太地区（包括中国）30个国家或地区，667个中心的大型随机对照研究CANVAS-R研究，观察了5812例糖尿病人，平均年龄64岁，糖尿病病程≥10年，HbA1c（糖化血红蛋白）7%～10.5%，收缩压>140mmHg，合并已知心血管疾病（≥30岁），或者≥50岁伴有2个以上心血管高危因素（高血压、高脂血症、吸烟、微量白蛋白尿或大量白蛋白），接受一种或一种以上降压药物治疗的患者，给卡格列净治疗，每天100mg（一片），最大调整剂量至300mg（三片），观察6年，观测蛋白尿、肾功能、是否透析、是否因肾病死亡等指标，治疗6年后，结果发现：
卡格列净可以降低蛋白尿36%；降低蛋白尿风险27%；蛋白尿逆转（从大量到少量，从少量到微量，从微量到转阴）率70%；降低肾脏事件（肾功能恶化、透析、肾病死亡等）风险40%。
这是一个非常显著的肾脏保护疗效！
另一项从2014年开始、34个国家参与、以2型糖尿病合并慢性肾脏病患者为研究对象，用卡格列净100mg治疗，以肾脏事件（肾功能恶化、透析、肾病死亡等）为研究终点的CREDENCE研究，因研究结果已经达到了非常好的预期效果(主要肾脏终点相对风险降低20%)，而于2018年7月17日被独立数据监察委员会宣布试验提前终止。图1。
独立数据监察委员会声明：“我们很激动能看到卡格列净（canagliflozin）带给患者的希望，这有望成为15年来治疗2型糖尿病合并慢性肾病的首个治疗方法”。
卡格列净因此成为首个在肾脏终点研究中证明具有肾脏保护作用的降糖药。
此后恩格列净的临床研究也得出来相似的结论。
四、SGLT-2抑制剂的肾脏保护机制
研究发现，SGLT-2抑制剂通过影响球管反馈来达到肾脏保护作用的。
正常生理状态下，当肾血流量和肾小球滤过率增加时，流经远曲小管致密斑的小管液流量随之增加，Na 、Cl-的局部浓度上升，刺激致密斑颗粒细胞释放肾素，导致局部血管紧张素II 上升，使入球小动脉收缩，肾血流量和肾小球滤过率恢复正常。
在糖尿病早期阶段，近曲小管对Na 和葡萄糖重吸收增加，流到致密斑的Na 和葡萄糖减少，肾素分泌减少，入球小动脉扩张，肾血流量及肾小球滤过率升高，导致肾小球高灌注、高压力、高滤过状态。持续的高灌注、高压力、高滤过状态，将导致肾小球内皮损伤，基底膜增厚，逐渐导致肾小球硬化，肾功能衰竭。
SGLT-2抑制剂作用于近端肾小管，抑制了Na 和葡萄糖的重吸收，使转运至致密斑的Na 和葡萄糖增多，通过管球反馈使入球小动脉收缩，降低肾小球高灌注、高压力、高滤过，肾小球得到保护，肾功能得以恢复。图2、图3。
而ACEI（普利类降压药）和ARB（沙坦类降压药）通过扩张出球小动脉，降低肾小球内压，减轻肾小球负担，从而减少尿蛋白，延缓肾损害。
ACEI和ARB作为降压药具有降尿蛋白、延缓肾损害作用早已被证实，并作为目前临床上糖尿病肾病和非糖尿病肾病的主要治疗药物而被广泛使用。
SGLT-2抑制剂与ACEI和ARB对肾小球保护具有异曲同工、机制互补之妙，已经被欧美国家推荐为糖尿病肾病的主要治疗药物。
ACEI和ARB作为降压药，已经被推荐为各种肾脏病的主要治疗药物；和ACEI和ARB一样，SGLT-2 抑制剂作为降糖药，对糖尿病肾病具有肾脏保护作用。是否对非糖尿病肾病也有肾脏保护作用，还有待于进一步证实。相信有许多学者正在进行这方面的研究，有望得到更多振奋人心的结果。
