卢木斋捐款修建的木斋图书馆
1927年卢木斋捐资10万元，开始兴建“木斋图书馆”。1931年陈芝琴捐资建成“芝琴楼”。三十年代初，南开大学已经成为天津有名的风景游览区。这个时期，办学规模有了较大发展，设备更加完善。1930年按照国民政府教育部规定，原文、理、商三科改为文学院、理学院、商学院。同时在理学院增设电机工程系，其后两年相继成立化学工程学系、应用化学研究所。到抗日战争前夕，南开大学已经成为拥有3个学院、12个系和2个研究所的高等学府，学生429人，教职员110余人。
南开的学制和教学，开始时照办美国。1928年春，学校指定《南开大学发展方案》，明确地提出以“土货化”为本校今后发展的根本方针。“土货化”方针的提出，是南开大学教育思想上的重大进步，也是南开大学发展到一个新阶段的标志。
华北事变后，天津的形势日趋紧张。7月12日，日军向天津进攻。7月30日凌晨一点，日军开始向南开大学开炮。中央通讯社当时从天津报道：30日下午2时“日炮队亦自海光寺向南大射击，其中四弹，落该院图书馆后，刻已起火。”“两日来日机在天津投弹，惨炸各处，而全城视线，犹注意于八里台南开大学烟火。缘日方因二十九日之轰炸，仅及两三处大楼，为全部毁灭计，乃于三十日下午三十许，日方派骑兵百余名；汽车数辆，满载煤油到处放火，秀山堂、思源堂，图书馆、教授宿舍及临近民房，尽在烟火之中……”30日以后，日军占领学校。学校“门外桥头，有日军数名，荷枪而立”。
30日下午，张伯苓向《中央日报》记者发表谈话：“敌人此次轰炸南开，被毁者为南开之物质，而南开之精神，将因此挫折，而愈益奋励。”31日，蒋介石约见张伯苓等人，张即席表示：“南开已被日军烧掉了。我几十年的努力都完了。但是只要国家有办法，能打下去，我头一个举手赞成。只有国家有办法，南开算什么？打完了仗，再建一个南开。”蒋以明晰诚恳的话语安慰张：“南开为中国而牺牲，有中国即有南开！”
