1937年8月，南开大学与北京大学、清华大学合组长沙临时大学，三校校长张伯苓、蒋梦麟、梅贻琦为常务委员，共主校务。校址位于长沙城东的韭菜园，主要租借圣经学院和涵德女校。1937年11月1日，国立长沙临时大学正式上课。这一天，后来定为国立西南联合大学的校庆日。1938年4月2日，国立长沙临时大学迁往昆明，改称国立西南联合大学（The National South-West Associated University）。
1946年5月4日，联大全校师生举行结业典礼，西南联大正式结束。接着举行国立西南联合大学纪念碑揭幕式。碑文中写到：“八年之久，合作无间，同无妨异，异不害同，五色交辉，相得益彰，八音合奏，终和且平。”“联合大学以其兼容并包之精神，转移社会一时之风气，内树学术自由之规模，外来民主堡垒之称号。”
1946年10月17日，南开大学在天津八里台原址举行复校典礼
1946年4月9日，教育部宣布南开大学改为国立，张伯苓任校长。从此，南开大学开始了国立时期。重建南开园的工作，从接受校产开始，复校以后经过近一年的艰苦努力，修理了芝琴楼作为女生宿舍，修理了思源堂并提前竣工胜利楼，作为教室和校部办公室，修理了原日本中日中学作为男生宿舍，建设东南百树村平房作为教授宿舍。为复员后的南开大学初步奠定了基础。
1951年2月24日，*总理视察南开大学
1949年1月，天津解放，南开大学开始了新的历程。新中国政府十分关心南开大学的发展，*总理于1951年、1957年和1959年三次回母校视察。1958年，*主席莅校视察。1952年，全国高等学校院系调整，南开大学工学院并入天津大学。1958年，南开大学的贸易、企业管理、会计、金融、财政、统计等系转入新组建的天津财经学院。
