结直肠癌是我国最为常见的恶性肿瘤之一，手术治疗是其最为重要的方法之一。医脉通肿瘤科邀请中山大学肿瘤防治中心陈功教授团队创立专栏——肠话短说，向每位读者传递最新的研究进展、最前沿的诊疗思路、最实用的临床经验。本期陈功教授为我们分享一例TMB-H转移性结直肠癌肝转移患者经免疫 化疗和手术治疗达到R0切除的病例。
今年6月份，帕博利珠单抗获FDA批准用于治疗不可切除或转移性肿瘤组织样本TMB-H≥10个突变/Mb的成人和儿童实体瘤患者，继MSI/dMMR之后，TMB-H成为第二种泛癌种标志物。对于TMB-H转移性结直肠癌患者的局部治疗，免疫治疗是否会改变未来标准治疗？
病例简介
基本情况
患者，男性，72岁，既往无任何自觉症状，2019-12-4单位体检发现肝脏占位。2019-12-5外院CT:结肠肝曲肿物，考虑结肠癌，肝内多发转移瘤。
辅助检查
-2019-12-10全腹部 盆腔CT平扫 增强CT示：结肠肝曲肠壁不规则增厚，较厚处约17mm，累及长度约76mm，病变处肠腔狭窄不明显，浆层模糊，增强后增厚肠壁呈明显强化。肠周及系膜可见多发淋巴结肿大，明显不均匀性强化，大者短径约8mm，与病变肠管分界不清。肠系膜根部见小淋巴结，孤立散在。肝左右叶见多发大小不等圆形稍低密度影，病灶边缘稍模糊，最大直径56mm，增强扫描呈轻度强化。甲状腺右侧叶较小，左侧叶见结节状稍低密度影，约14mm×12mm，边界尚清，增强扫描轻度不均匀强化。
-2019-12-11上腹部MRI平扫 增强(普美显)：肝内多发结节、肿块，大者约56mm×50mm，呈明显不均匀强化，肝细胞期呈低信号。结肠肝曲肠壁不规则增厚，较厚处约17mm，呈明显不均匀增厚。未见淋巴结肿大。
-2019-12-12电子胃十二指肠镜示：慢性非萎缩性胃炎，横结肠癌
-2019-12-17病理示：(横结肠隆起溃疡型肿物活检)镜检为恶性肿瘤，结合免疫组化结果，符合肠低分化腺癌。
-免疫组化结果为：CK20( )，CDX2( )，SATB2(-)，CgA(-)，Sym(-)，CD56(少量弱 )。肿瘤标志物正常、未行基因检测。
诊断
结肠肝曲肿物，考虑结肠癌，并肠周及系膜淋巴结转移，多发肝转移瘤。甲状腺左侧叶结节，性质待定。
既往治疗史
-2019-12-16至2020-03予以FOLFOXI方案3疗程。C1后复查未见骨髓抑制，C1后有乏力，可自行缓解。
-2020-03复查CT/MR示：肝转移瘤较前增大。3疗程化疗后判效为PD。
-2020-03-23予以 FOLFIRI 贝伐珠单抗方案化疗1疗程。
-2020-03-25第二代测序结果示：肿瘤突变负荷高(TMB-H，25536突变/Mb)、微卫星稳定(MSS)、PTEN pE99*、PTEN pR130Q、CDKI2 pR1067*、 BRCA1 pE1038*、FBXW7 pR658*、PIK3R1 p.R348、PIK3R1 p.R461*、POLE p.P286R。
-2020-4-7，2020-5-6，2020-05-19分别予以信迪利单抗 FOLFIRI方案共3疗程，疗程中偶有恶心、腹泻、伴手指指端色素沉着。停药后症状可缓解。
-2020-05-30复查CT示：结肠肝曲肿物，考虑结肠癌，较前好转。肝转移瘤，较前缩小。
-2020-06复查 CT/MRI：肝转移瘤较前明显缩小，判效为PR。现患者咨询后续手术治疗。近来未诉明显不适。
-2020-08-05 复查CT示：结肠肝曲肿物，考虑结肠癌，较前好转。肠周及系膜淋巴结转移，整体较前稍缩小。肝转移瘤，部分病灶较前缩小。
手术治疗
根据CT报告，肿瘤较之前明显退缩，判效为PR，拟行手术切除。
2020-08-17行右半结肠切除 肝癌切除 肝转移瘤切除 囊肿开窗术 开腹恶性肿瘤特殊治疗术。
标本大体解剖：大体肿瘤：完整；肿瘤大小：0.2-1.5cm不等，共10枚，切除9枚，分别位于S2S3S4S5S6。肿瘤切面颜色：白；肿瘤边界：清楚；肿瘤质地：硬；肿瘤坏死：有，坏死位于中央；脉管癌栓：未见；切缘：距肿瘤边缘最短0.5cm，肝脏残端：不可见肿瘤组织。
术后诊断
肝曲结肠癌，侵犯右肾、肝转移，cT4bN M1a，IVa期
陈功教授病例回顾与点评
该72岁男性患者，诊断为肝曲结肠癌伴肝多发转移，FOLFOX化疗后PD；李宇红教授接诊后，患者进行了基因检测，结果显示pMMR/MSS、RAS/BRAF野生型，伴POLE致病性突变，TMB-H（255.3突变/Mb）；根据基因检测结果，FOLFIRI 贝伐珠单抗治疗1疗程后，更改治疗方案为FOLFIRI 信迪利单抗（PD-1单抗），3疗程后判效为PR。
经过治疗，术前原发灶明显退缩，仅残余微小溃疡性病变，应李宇红教授的要求，同时遵循转移性结直肠癌以NED为目标的治疗策略，以及为进一步探索新型IO时代外科标准治疗方案，免疫治疗 化疗达到PR后决定行手术治疗。术中发现10枚肝脏病灶，切除9枚，消融1枚。肝胆科丹旦博士认为，这个肝脏肿瘤肯定有肿瘤残留活性，标本如图所示。各位同道认为最后病理结果如何？
答案揭晓：患者最终全部病灶，包括原发灶、区域淋巴结和所有肝转移灶，均未见肿瘤残留。
陈功教授
•主任医师，博士研究生导师
•中山大学附属肿瘤医院结直肠科 副主任
•中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长、常务理事
•亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）副秘书长
•广东省抗癌协会大肠癌专委会主任委员
•中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员
•CSCO结直肠癌专委会常委
•CSCO全国胃肠道间质瘤专家委员会委员、胃肠胰神经内分泌肿瘤专家委员会委员
•中国医师协会结直肠外科医师分会常务委员
•中国研究型医院协会肿瘤MDT专委会副主任委员
•国际肝胆胰协会转移性肝癌专委会副主任委员
•中国医师协会结直肠肿瘤专委会肝转移分会副主任委员
