学界有多种猜测。据考古学家研究推测，楼兰或许爆发过一次瘟疫，这次瘟疫夺取了许多楼兰人的性命。
为了保全自己，部分楼兰人不得已迁居到周边地区。后来因为瘟疫的横行，楼兰古城逐渐被废弃，而幸存的楼兰人则四散在各地，融入了当地的生活。
不过也有不少考古学家对此表示质疑。他们认为，楼兰古城的衰落和人员的不断变迁是由丝绸之路的变迁造成的。
在晋代之后，丝绸之路改走北边，楼兰人也就随之向北转移，古城边慢慢废弃。
还有的认为，是战争摧毁了楼兰。作为丝绸之路要塞，楼兰可谓兵家必争之地。不管是从经济发展考虑还是从生产生活考虑，周围西域诸国都对楼兰虎视眈眈。
历史上，匈奴、吐蕃等都曾统治过楼兰。不过楼兰地广人稀，军事力量极为虚弱。十几万平方公里的土地上，楼兰本土人口只有不到两万。
可见，楼兰虽富足繁华，但也面临着极大的风险。考古学家们在楼兰古城的多处墓葬遗址中，发现了同一时期不同的人种。
对此，专家提出了另一种推测：战争使得楼兰被占领，占领后的统治者对楼兰实行了屠城，幸存者则成为逃离了这座古城，因此，楼兰古城被废弃，楼兰人也不得不销声匿迹。
除此之外，环境问题导致古城荒废，也是许多人都认可的一个推理。不过这种推理却有两种截然不同的看法。不过线索都指向了罗布泊水域的变化。
其一就是认为楼兰毁于干旱。根据《水经注》记载，东汉以后塔里木河中游的注滨河改道，导致流入罗布泊的水量大幅减少。
楼兰从沙漠绿洲变成连年干旱。为了解决这个问题，周边国家的士兵在汉统治者的组织下，率四千人来到楼兰，昼夜赶工挖通河道引流。
这缓解了楼兰的缺水困境，但河道最后同样干涸。楼兰人失去了最后的希望，楼兰文明也因此没落。另一种观点认为楼兰毁于洪水。
