成年后，方以智载书泛游江淮和吴越间，遍访藏书大家，博览群书，四处交游，结识学友。在他的学友中有西洋传教士毕方济与汤若望，并阅西洋之书，从他们那里，方以智学习了解了西方近代自然科学，从而更加开阔了视野，丰富了学识。他认为：“今天下脊脊多事，海内之人不可不识，四方之势不可不识，山川谣俗，纷乱变故，亦不可不详也。”
繁霜如雪孤南征，莫道能无故国情。
斥抱揄方始大笑，牵牛负轭总虚名。
凌云久动江湖气，杖剑时成风雨声。
海内只今信寥落，龙眠山下有狂生。
这是他年时为轻自己的政治抱负而写的一首诗。他以襄扶明朝中兴为已任，为谏议皇帝选贤用能，革除弊端，实行某些改革，曾写了《拟求贤诏》、《拟上求治疏》、《拟上求读书见人疏》等，他曾在《书鹿十一传后》中表示要“挹东海之泽、洗天下之垢”。
他在三十岁时中进士，被选为庶吉士，有人向崇祯皇帝推荐方以智，崇祯召对德政殿，方以智“语中机要，上抚几称善”。后在京任工部观政、翰林院检讨、皇子定王和永王的讲官。
同其它文士潜心为文不同，方以智酷爱自然科学知识，自幼塾中诵读之余，即好穷物理，曾谓“不肖以智，有穷理极物之僻。”而对于我国历史上长期以来所形成之习气，于这科学技术是极不重视的，不是看作末枝小技便是视为不是正途，更有甚者以“奇技淫巧”视之。
当黑格尔在海德堡大学的讲坛上断言，中国人没有“三位一体的高卓的意识”时，早于他一两百年的方以智就已撰写出了一部叫做《东西均》的著作。书中所着重阐发的，正好就是后来黑格尔所常讲述的三位一体的辩证法；其思想的深度，完全可以和黑格尔比翼齐飞，毫无逊色；而且由于早出一百六十多年，直可看成是黑格尔思想的先行。
方以智在当时的学子中可以算是个异类，他是以“百科全书派”思想家著称于世，他在诗词歌赋中可位“明末四公子”之列，但他还同顾炎武、黄宗羲、王夫之并称为明末“四大思想家”。但与其它三位局限于国学的大师不同，他放眼世界，追寻本源，是中国自然科学界的一代宗师。
明清之季，西学东渐，方以智一面秉承家教，以《易》学传世，一面又广泛接触传教士，学习西学。经过孜孜不倦的努力，他终于在哲学和科学两方面都取得了很大成就，达到了相当的高度。
方以智学识渊博，《清史稿》本传说：“以智生有异秉，年十五群经子史略能背诵。博涉多通，自天文、舆地、礼乐、律数、声音、文字、书画、医药、技勇之属，皆能考其源流，析其旨趣。”这一评价并不过分，他在许多领域都有自己独到见解，可以说是个全才。
方以智一生著述很多，计有一百余种，涉及自然和哲学科学的方方面面。其中最为流行的是《通雅》和《物理小识》，前者是综合性的名词汇编书，后者是一部笔记，是百科全书式的专著。
他也因此被誉为“十七世纪罕无伦比的百科全书派”大学者。他的科学见解主要集中在这两部书中。他的后期代表作是《药地炮庄》和《东西均》，均为哲学著作，书中提出了一些很重要的哲学命题。
他还是一个放眼世界的思想家，作为古文大家，他最早提出汉字拼音化，希望中国和西方有朝一日能享同文之化。他设想进行文字改革必须先设立一个共同遵循的法则，有了它，可“以近推远，以今推古”，这种思想的前瞻性，比五四时期鲁迅等人的主张早了将近三百年，这在当时可以说是石破天惊的想法。
方以智也是文学家，他同钱澄之一起被看作是桐城派鼻祖。他发表的《文章薪火》，是作为桐城派的滥觞。《皖志述略》中说 “明清之际，以方以智为先驱，逐渐形成桐城派”。
