周瑜收到信后，率兵迎接孙策，给予了他全力的支持；此后，周瑜跟随孙策，攻克了安徽境内的横江、当利，进攻江苏境内的秣陵，一路攻占了湖孰、江乘，并进入曲阿，孙策的兵马，也发展到几万人。
——正是周瑜，早期跟随孙策，为东吴打下了最早的根据地！
公元199年，孙策向西进军，开始攻打荆州，周瑜为中护军，随军出征。周瑜跟随孙策一起，攻破皖城、寻阳；第二年，又回兵平定江西境内的豫章、庐陵。再一次为东吴拓展了势力范围！
公元200年，孙策被许贡的门客刺*射伤，伤重不治，临终把军国大事托付18岁的孙权。当时，江东偏远险要之处的山越等地，尚未归附孙氏，内忧不断；又要面临曹操、刘表等外部各路势力，外患尚在。而东吴各个州郡的英雄豪杰，也还没有和孙氏建立起君臣之间相互依存的稳固关系。时局艰难！
此时，周瑜在这危难之间，和张昭一起，倾尽心力，全力辅佐孙权。稳住了江东阵脚，为以后，东吴的开疆拓土又一次打下了坚实的基础！
公元202年，曹操责令孙权送人质以示忠诚，周瑜引经据典，为孙权分析道：“当年楚君刚被封到荆山的边上时，地方不够百里。他的后辈贤能，扩张土地，开拓疆域，在郢都建立根基，占据荆扬之地，直到南海。子孙代代相传，延续九百多年。将军您继承父兄的余威旧业，统御六郡，兵精粮足，战士们士气旺盛。而且，铸山为铜，煮海为盐，人心安定，士风强劲，可以说所向无敌，为什么要送质于人呢？人质一到曹操手下，我们就不得不与曹操相呼应，也就必然受制于曹氏。那时，我们所能得到的最大的利益，也不过就是一方侯印、十几个仆人、几辆车、几匹马罢了，哪能跟我们自己创建功业，称孤道寡相提并论呢？为今之计，最好是不送人质，先静观曹操的动向和变化。如果曹操能遵守道义，拯救天下，那时我们再归附也不晚；如果曹操骄纵，图谋生乱玩火必自焚，将军您只要静待天命即可，为何要送质于人呢？”孙权依计行事。
——周瑜的此番分析，稳住了孙权的心；仿佛当年，曹操手下的顶级谋臣荀彧、程昱在兖州之战时，力劝曹操不要给袁绍送人质的情景。
公元206年，周瑜又立战功：率军讨伐麻、保二屯，俘万余人；敌方大将黄祖，遣部将邓龙率数千人进攻柴桑，周瑜率军反击，俘虏了邓龙；黄祖手下将领甘宁前来归降。
公元208年，26岁的孙权，第三次征讨江夏黄祖，34岁的周瑜为前部大督，经由此战，抓获荆州刘表手下大将黄祖，报了父仇的同时，又拓展了东吴的势力范围。
同年秋，曹操率军南下，占领荆州，向孙权进逼；大军压境之际，鲁肃劝孙权，紧急招回在鄱阳的周瑜。周瑜回到孙权身边，为孙权做了详尽的分析，指出：曹军远途跋涉，疲惫不堪；天气寒冷，马没有草吃；北方人惯习陆战不擅水战，水土不服；马超、韩遂尚在关西，为曹操的后患；而来自中原的曹军不过十五六万，所得刘表新降得七八万人，人心不齐。
——从此番分析中，我们可以看到，周瑜对天下大势看得不仅清楚，而且对时局也分析得也十分精准，丝毫不逊于曹操手下的荀彧、郭嘉等一流谋士，也丝毫不在法正、庞统等刘备谋臣之下！
随之而来的赤壁之战中，周瑜、程普等诸将，领三万人抗曹；两军在赤壁相遇，周瑜领军击败曹操，曹操引军到了长江以北。随后，周瑜部将黄盖建议用火攻曹军，周瑜认可，命黄盖诈降 ；曹操中计，船舰烧毁，随后北还南郡。
接着，周瑜又与程普进军南郡，和曹操手下大将曹仁隔江相持。
周瑜先派甘宁去占据夷陵；曹仁分兵马包围甘宁，甘宁向周瑜告急；周瑜留下凌统守卫后方，率军驰援夷陵，大破曹军于夷陵城下。
此后，周瑜又率兵屯驻北岸，大战曹仁，历经一年多的交战，曹仁弃城而走。
——此番此景，与荀攸为曹操谋取官渡之战的胜利；日后法正为刘备谋汉中之战的胜利，何其相似！
