如何鉴别诊断渗出液和漏出液?
作者： 施焕中 北京朝阳医院
胸腔积液的形成是由于胸腔液体的入量多于出量造成的，其机制包括：肺毛细血管压增高（如充血性心力衰竭）、血管通透性增高（如肺炎）、胸腔内压力变小（如肺不张）、血浆胶体渗透压降低（如低蛋白血症）、胸膜通透性增高及淋巴液的循环受阻（如胸膜恶性肿瘤或感染）、隔下炎症（如肝脓肿）、以及胸导管破裂（如乳糜胸）等。多种疾病可以导致胸腔积液，在成人引起胸腔积液最常见的原因为恶性肿瘤、结核杆菌感染、肺炎、肺栓塞、以及心力衰竭；在幼儿胸腔积液则多见于肺炎。
对胸腔积液患者评估的第一步是判断胸腔积液性质是渗出液还是漏出液。由于流体静压和胶体渗透压失衡引起胸液蓄积而导致漏出液的产生。漏出液的主要病因是充血性心力衰竭、肝硬化和肺栓塞等。当影响胸液蓄积的局部因素发生改变时则产生渗出液。渗出液的主要病因有肿瘤、结核、肺炎、以及肺栓塞等。
一、关于Light标准
1972年，Light等发表了鉴别诊断渗出液和漏出液的标准，这就是沿用至今的Light标准（AnnIntern Med 1972, 77: 507-513）。也就是诊断渗出液的标准是符合以下至少一个条件：①胸液/血清蛋白比值﹥0.5；②胸液/血清乳酸脱氢酶（LDH）比值﹥0.6；③胸液LDH水平大于血清LDH正常值上限的2/3。
Light最近回忆说，当初他花费2年时间收集150例连续入组的胸腔积液患者进行该项研究时还是一名见习医生。研究过程中所有胸液标本的处理、检测、以及资料分析等工作都是出自他本人之手。论文完成之后于1971年将摘要投到美国胸腔学会要参加年会遭到拒绝，到了第二年即1972年论文才被AnnIntern Med接收发表。
Light标准发表之后的最初17年里，没有人关注到这么一回事。直到1989年，Light标准才首次被提及。此后，有不少研究比较了其他指标与Light标准对于鉴别诊断渗出液和漏出液的效率，结果全都显示，Light不失为“最佳标准”，一用就是40年，目前尚无可以取而代之的其他标准。
然而，关于Light标准也并非从来没有不同的声音。Light当初提出上述标准时，他们自身的资料显示Light标准区别渗出液和漏出液的敏感度和特异度均接近100%。后来的几项研究未能重复得到Light等人那样几近完美的结果。在这些研究中，应用Light标准甄别渗出液时，其敏感度依然很高，均﹥95%，但特异度均<78%。因此，人们倾向于认为Light标准对于诊断渗出液的确具有良好的准确性，但对于诊断判断漏出液则不是一个很好的标准。
Joseph等比较了胸液LDH浓度绝对值、胸液/血清LDH比值、以及胸液/血清总蛋白比值对于鉴别诊断渗出液和漏出液的价值，发现胸液LDH浓度的诊断效率最高，胸液/血清LDH比值则几乎没有诊断意义，而联合应用胸液LDH浓度和胸液/血清总蛋白比值则可以明显提高诊断效率。
早期的研究显示，胸液LDH浓度对于鉴别诊断胸腔积液的效能优于胸液/血清总蛋白比值。这可能与在渗出液条件下胸膜腔局部产生的LDH较多，而漏出液条件下产生的LDH较少有关。此外，之所以选择胸液/血清总蛋白比值而非胸液总蛋白浓度作为诊断指标，是因为胸液蛋白浓度显著受到血清蛋白水平的影响。另一方面，胸液中的LDH浓度并不受到血清LDH浓度的影响。那些胸液LDH浓度高而血清LDH浓度低的漏出液患者便会容易被错误定性为渗出液。
由于争议从未间断过，Light于2007年给Chest杂志编辑部写了一封信，旗帜鲜明地捍卫自己提出的Light标准。Light认为如此简单的诊断标准作为“金标准”几近完美，因为其诊断效率高达96%。即使在理论上有可能存在比Light标准更好的新指标，而要证实这样的新指标优于Light标准，则必须募集到超过13000例患者才能达到足够大的统计效能。Light奉劝同行们最好放弃寻求诊断渗出液更好的新指标的努力，而将工作的重点转移到寻找渗出液的确切病因以及改善胸腔积液的临床管理上来。
二、关于其他指标
分析胸腔积液可以发现有多种多样的可溶性指标可能有助于诊断和鉴别诊断各种原因导致的胸腔积液。尽管Light标准鉴别诊断渗出液的正确率几达100%，但其对漏出液的误诊率毕竟也高达10%–30%。需要指出的是，很多误诊的患者都接受利尿剂治疗。这部分被误诊为渗出液的患者将不可避免地接受某些有创检查如闭式胸膜活检、胸腔镜术、甚至剖胸探查等。所有这些检查对于漏出液而言都是不必要的，反而加重患者的心脏或者肝脏功能损害，无形中增加病死率。同样值得担忧的是，误诊很多情况下即意味着误治，将漏出液当成渗出液治疗有可能导致无可挽回的不良后果。
因此，人们一直在努力寻求其他新的指标，例如胸液胆固醇浓度，血清–胸液白蛋白梯度等。尽管这些指标在甄别漏出液方面的准确率明显优于Light标准，但其代价是误诊相当比例的渗出液。随后，有人指出联合检测胸液LDH和胆固醇对于鉴别诊断渗出液和漏出液的准确性高达99%。另有报道胸液/血清胆碱酯酶比值也可以作为Light标准的另一个替代标准，因为其正确诊断99%的漏出液和98%的渗出液。
在实际工作中如果遇到较多的漏出液，除了继续使用Light标准，现在倾向于认为还是有必要选择其他具有更高特异度的替代指标。
如果某一例临床上高度怀疑为漏出液的患者套用Light标准判定为渗出液，而各项指标刚好超过Light标准，例如符合以下情况：①胸液/血清蛋白比值0.5– 0.65；②胸液/血清LDH比值﹥0.6– 1.0；③胸液LDH水平大于血清LDH正常值上限的2/3，但不超过此上限，此时的确应该特别慎重。对于这部分患者可以参考血清–胸液白蛋白梯度或者血清–胸液总蛋白梯度，如果前者＞12g/L或后者＞31g/L，那么胸液极有可能为漏出液。Romero-Candeira等人研究了64例漏出液患者，结果发现Light标准正确诊断了75%的患者，血清–胸液白蛋白梯度和血清–胸液总蛋白梯度正确诊断的比率则分别提高到86%和91%。
鉴于相当多的漏出液的病因为充血性心力衰竭，很多时候直接确立心力衰竭的存在尤为重要。当心室压力和容量有所增加时，氨基末端脑钠肽前体的产生以及释放进入血液循环显著增多。检测胸液和血清中的氨基末端脑钠肽前体浓度已经被证实为诊断心源性漏出液一个可靠的指标。
三、分清漏出液和渗出液之后
正确鉴别诊断漏出液和渗出液之后，针对漏出液所需要做的事情是对引起漏出液的原发原因进行治疗，如控制心力衰竭或改善肝功能等。对于渗出液则应该尽最大努力寻找到引起胸液的原发病因。
任何时候都应当重视临床症状、体征、个人史和既往史所提供的诊断线索。关于渗出液的进一步检查，常规包括有核细胞计数和分类、涂片和微生物培养、葡萄糖和乳酸脱氢酶测定、肿瘤标志物和结核性标志物检测、细胞学分析等。
胸液细胞以中性粒细胞为主（﹥50%）提示胸膜病变为急性期，中性粒细胞持续存在或者出现变性坏死则提示为细菌感染性胸膜炎；以单核细胞为主提示慢性过程；以小淋巴细胞为主提示患者很可能为肿瘤性或结核性胸膜炎，这种情况也见于冠状动脉旁路手术后。大约三分之二的嗜酸粒细胞性胸腔积液（嗜酸粒细胞﹥10%）见于血胸或气胸，在肿瘤或结核性胸腔积液中嗜酸粒细胞增多并不常见，除非患者进行过反复胸腔穿刺。
胸液离心沉淀物涂片可发现真菌，但结核分枝杆菌阳性率很低，除非患者有结核性脓胸或合并获得性免疫缺陷综合症。胸液培养出需氧菌或厌氧菌可以明确感染性胸液的病原菌。在床边将胸液接种至血培养瓶有助于提高培养的菌落数量。考虑患者可能存在结核杆菌或真菌感染，则均需要作相应的病原体培养和鉴定。
胸液葡萄糖浓度降低（<3.3 mmol/L），提示可能为严重的肺炎旁胸腔积液或恶性胸腔积液。胸液LDH水平与胸膜炎症程度相关，在原因未明情况下每次抽取胸液都要做该项检查。LDH持续增高提示炎症程度在加重，应考虑有创检查以明确诊断；相反，LDH水平逐步下降，可以考虑减少诊断性有创检查。
由于只有不到40%的结核性胸液培养结果为阳性，故可以选择其它方法如测定胸液干扰素-γ、腺苷脱氨酶或白介素-27的浓度用于协助诊断。这三种可溶性指标浓度增高对于诊断结核性胸腔积液均具有较高的敏感度和特异度。理论上说，胸液PCR检出结核杆菌DNA则可以确诊结核性胸膜炎，但因其假阳性率较高，在实际工作中基本上是不可靠的。此外，检测胸液中的释放干扰素-γ的T细胞对于诊断结核性胸腔积液没有参考价值。
某些肿瘤标志物如癌胚抗原、细胞角蛋白片段21-1、糖类抗原如CA125、CA15-5及CA19-9等有助于MPE的诊断。这些可溶性指标的敏感度普遍不高，一般波动在40%–60%，但特异度相对较高，可以达到80%–90%，因此具有一定的参考价值。联合检测多种肿瘤标志物可提高其诊断效率。此外，胸液间皮素浓度升高提示恶性胸膜间皮瘤的诊断。
胸液细胞学是诊断恶性胸腔积液最简单的方法，其诊断效率与原发性肿瘤的类型及其分化程度有关，波动在62%–90%之间。多次细胞学检查可以提高阳性率。
除了上述的检查手段，还有一些其他的方法。经过一系列的检查如果还不能确诊，则非常有必要考虑有创检查如胸腔镜术甚至开胸检查。
综上所述，处理胸腔积液一般分为两个步骤。第一步首先鉴别诊断胸液为漏出液还是渗出液，第二步采取不同的措施分别对待两种不同性质的胸液。前者重在治疗引起漏出液的原发病如心力衰竭或肝硬化等；后者重在找出引起渗出液的原发病如恶性肿瘤或结核杆菌感染等。
由于Light标准具有简单易于记忆、检测方法简便而经济、以及准确稳定等三个优点，迄今仍然是鉴别诊断漏出液和渗出液最好的指标。尽管应用Light标准有可能导致10%–30%的漏出液被误诊为渗出液，考虑到这部分患者中的大多数正在接受利尿剂治疗，此时补充检测其他一些指标将会大大提高诊断效率。
2018年8月26日 北京
作者在2015年ATS年会上，拜见老英雄Dr. Light
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