游戏共分6个难度：
[Human]
敌人拥有100%的生命值和100%的伤害量
[Devil Hunter]
敌人拥有200%的生命值和200%的伤害量
[Son of Sparda]
敌人拥有400%的生命值和400%的伤害量，同时攻速大幅提升，新敌人刷新，
[Dante Must Die]
敌人拥有800%的生命值和800%的伤害量，同时攻击性提升，敌人群体与[Son of Sparda]相同，
[Heaven or Hell]
你和敌人受到一击立即死亡。
[Hell and Hell]
你受到一击立即死亡，禁用检查点，每次任务只有3次复活机会，敌人的基础状况等同于[Son of Sparda]。
除了系列主角但丁和4代中登场的尼禄外，加入了新的主角V。
尼禄：
尼禄是三个主角中手感最接近4代的，但直到一周目通关才能解锁全部能力。
无论是近战的红刃、假手的拉扯还是枪械的蓄力都是不难掌握的技能，老玩家可以直接上手新玩家多练练也能熟练掌握。
而5代中新加入的假手系统也是一大亮点，假手作为消耗品可以在商店买卖、装备，也能在路边拾取，不同的假手有不同的能力，而战斗中引爆假手也是一种极为有效的战术武器。诸如“火箭飞拳”“治愈”“弹射”……多种多样的假手能在战斗中发挥不同的效果，让尼禄的玩法花样多出了几倍。
V：
V作为新角色，不仅仅是在鬼泣系列，在整个动作游戏史上都是特例。
以“召唤兽”为卖点的角色并不少，但在一个动作游戏中完全靠召唤兽输出的V却是一个异类。V是游戏中最容易上手也最难精通的角色，容易上手是因为输出全靠召唤兽很容易打出S评价，难于精通则是因为三只召唤兽都有各自的技能，同时操作复数召唤兽出招的难度简直让人人想长出三只手来。
但丁：
系列主角但丁是最难上手的角色，虽然战斗风格被简化，但能同时装备4风格 4冷兵器 4热兵器的但丁再出招上的可能性和难度远远超过了另外两人。更何况每种武器都有自己的特色，不光在不同风格下有不一样的表现，光是单一武器想要精通也并不简单。
即使是老玩家，对于但丁也没法像尼禄那样直接上手——除了叛逆魔剑外几乎所有冷兵器都不再熟悉，拳套的拳脚切换和蓄力，三节棍的三种形态属性还有新加入的摩托车都能带来全新的体验。
-约等于没有的关卡设计和全面抛弃的解谜
在固定视角时代，历代鬼泣都展现了不俗的关卡设计功力。而到了自由视角(虽然本作的视角依然有浓厚的固定视角时代留下的风格)的时代，卡普空却几乎完全舍弃了在过去曾引以为傲的关卡设计。
而解谜部分更是人间蒸发——前几代中的解谜部分毫无疑问是游戏的亮点，也给不少人留下了“动作游戏就该有些解谜要素”的印象——到了5中这一设定却被抛弃了。找虫子去破坏树木这种内容本身毫无解谜性可言，而且这一系统在游戏后半段也不再出现了。
当然关卡设计也并非真的被并非完全舍弃——隐藏挑战和“后街小巷”之类的隐藏地图中仍然能看到一丝过往鬼泣的影子。至于剩下的部分，也就只有跳跳乐了。
就像生化2RE中削弱了原作中双人表里关的联系一样，虽然游戏的质量然极高，但被舍弃的部分却让人不免怀疑卡普空在某些部分的设计能力终究是退步了。
