港口的奴隶
葡萄牙人还以圣多美为中转站，通过好望角航线将大西洋贸易与印度洋贸易联系起来。巴西的烟草、黄金、白兰地酒和兽皮等商品经圣多美、好望角运往亚洲；亚洲的纺织品和香料运抵圣多美后分销非洲、欧洲和美洲。
圣多美一好望角一马六甲航线获利丰厚，1641年葡萄牙出售该航线贸易特许权时，拍卖价格达到12010色拉芬。这样，葡萄牙帝国就建立起了连接美洲、欧洲、非洲和亚洲的海上贸易网络。
1576年，葡萄牙人在罗安达湾建立了圣米格尔堡作为基地，从此刚果河口以南的黑奴直接从这里贩运去美洲，而不再经由圣多美岛转运。这里逐步发展成为安哥拉和刚果的奴隶贸易中心之一。
到16世纪最后25年，从非洲直接向西印度诸岛及美洲大陆输出奴隶的南大西洋贸易体系已经确立起来。向欧洲及大西洋诸岛（马德拉、加那利和佛得角诸群岛）输出的奴隶仅占非洲输出总数的17%。1600年以后输往欧洲的奴隶，大部分也是转运去西印度的。
炼糖厂
同时，从16世纪末17世纪初起，美洲奴隶来源从西非迅速转向刚果安哥拉地区。其中至少有两个因素值得提及：
第一，圣多美的甘蔗种植园面临巴西的竞争。
在 1530年，到达巴西圣维森特市的首批葡萄牙移民在当地种植甘蔗成功，并且首次使用榨糖机。此后马德拉群岛和圣多美等地的一些种植园主陆续移居巴西，以大西洋群岛的模式在那里发展甘蔗种植园业。
16世纪80年代，巴西的甘蔗种植园数量迅速增加，贩卖到巴西的奴隶数量也迅速增加。1585年巴西重要的产糖区伯南布哥有约50家制糖厂，这些制糖厂雇佣的当地居民只有一千余人，但是使用的黑人奴隶有4000人之多。“没有安哥拉就没有奴隶，没有奴隶就没有蔗糖，没有蔗糖就没有巴西。”17世纪初巴西每年出口蔗糖约2万吨，占欧洲蔗糖市场的80％，蔗糖收入占葡萄牙国王总收入的40％。
由于巴西独到的优势，导致越来越多的种植园主移居巴西，圣多美岛到16世纪末17世纪初逐步衰落，这意味着几内亚湾本身对刚果安哥拉奴隶的需求减少了。
第二，当地种植园对于优先还是掠捕当地印第安人，黑人奴隶的需求并不是那么迫切，与其大老远将黑人奴隶从非洲运到美洲，倒不如就地掠夺，就地补充。套用前文的资料，在一次向巴拉圭的进攻中，“奴隶猎取队”就曾猎取到15000个印第安人奴隶；在1614年到1639年间，“保罗人”驱使30万印第安人做奴隶。
由于本地人口足够补充不断扩张的种植园，因此直至17世纪中叶，美洲对非洲黑奴劳动力的需求量以及因此而形成的贩奴的数量毕竟有限。
三角贸易
但是这已经足够让葡萄牙人赚得盆满钵满，而这条令葡萄牙人大发横财的贩奴路线，便是后来臭名昭著、充满血腥与金钱的大西洋三角贸易。
西欧——西非——美洲，这就是“三角奴隶贸易”路线图。殖民者的商船从利物浦、布里斯托尔、里斯本等港口装上玻璃、香水以至于枪支弹药等等廉价货物行驶到西非海岸，与当地部落酋长等人以物换人，买来大批他们不要的黑人奴隶，再跨越大西洋到西印度群岛把奴隶贩卖给种植园主，非洲奴隶到达大西洋另一头后价格可以上涨七八倍。
腾空奴隶船之后，奴隶贩子装上当地出产的棉花、糖、烟草和朗姆酒等紧俏物资返回欧洲，在当地出售获取暴利。
一次三角航程大概需要6个月，廉价货物换黑奴赚一笔，售卖黑奴赚一笔，回国卖美洲特产再赚一笔，一个奴隶贩子跑一趟就可以做三笔买卖，而且可以获得100%到1000%的利润，而成本不过是欧洲烂大街的货物，完全就是一本万利的买卖。
在金钱刺激下，越来越多的欧洲人投入到奴隶贸易的大潮中。到1540年，西班牙美洲殖民地每年运进的黑奴可能已达1万人。
16 世纪在日本的葡萄牙奴隶商人
除了贩卖非洲黑人奴隶，葡萄牙人甚至还将触角伸到了东亚。
1543 年，葡萄牙商军和耶稣会徒进入日本后，开始收购日本人作为奴隶，卖到世界各地，包括葡萄牙，还将日本女人卖到葡萄牙妓院。
随着葡萄牙的日本奴隶产业规模越来越大，葡萄牙王公塞巴斯蒂安感到担忧，这会对日本人信仰基督教拉丁派有负面影响，但由于涉及到巨大的经济利益，以及他本人所获得的利益，一直没有采取措施。直至 1571 年，他才下旨禁止日本奴隶贸易，但是暗地里的奴隶产业一直在进行中，塞巴斯蒂安的旨意不过是一纸空文。
1598 年，一位葡萄牙耶稣会教徒凯克里拉提到，日本女奴还被卖给葡萄牙船上的非洲黑人船员，解决海员的性需求问题。澳门葡萄牙人还在澳门购买日本女奴给其非洲和马来奴隶，从而产生奴隶后代，使得奴隶财产增值。
