编译：月下荷花
来源：肿瘤资讯
异基因造血干细胞移植（allo-SCT）是高危慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗选择之一，也是唯一有治愈可能的治疗手段。随着B细胞受体抑制剂（BCRi）BCL2抑制剂的出现，CLL患者的选择和行allo-SCT的合适时机也变得困难。英国Gribben教授在BLOOD杂志上讨论了高危CLL的不同治疗方法，以及新药时代如何使用allo-SCT治疗CLL。
无论何种疾病，拟allo-SCT治疗时需与其他治疗相比较，同时必需权衡风险与获益。根据上述标准，2007年共识明确了需接受allo-SCT的CLL高危患者，包括17p缺失或TP53突变，或嘌呤类似物联合治疗2年内复发/难治者。Allo-SCT是高危CLL唯一治愈性治疗手段。
过去10年中，CLL的治疗发生显著变化。首先，免疫化学治疗代替了化疗，近期BCRi伊布替尼、idelalisib及BCL2抑制剂venetoclax等新药均获得上市批准用于治疗CLL，并且对上述高危CLL高度有效，这也改变了2007年确定的CLL移植标准。因此，在新药可及地区，应重新明确适合移植治疗的CLL患者以及最佳移植时机。
CLL的治疗
CLL是一组异质性疾病，通常疾病进展有症状时才需要治疗。很多因素与预后有关，可预测从诊断到需要治疗的时间，鉴定出需要早期治疗的患者（图1），确定应考虑allo-SCT的患者。CLL8研究显示，年轻患者适合FCR（氟达拉滨 环磷酰胺 利妥昔单抗）免疫化学治疗，生存优于单纯FC化疗。目前，大量研究正在比较免疫化学治疗与新药/新药联合治疗，旨在明确不同风险CLL患者的最佳一线治疗。随着一线治疗结果的改善，既往认为适合移植的难治性疾病必然会明显减少。
图1 CLL预后标志
需评估CLL风险
通常认为，传统治疗并不能治愈CLL，尽管有研究证实免疫球蛋白重链可变区（IGHV）突变时，FCR治疗可获得持续缓解，部分甚至可获得治愈，但多数患者终将复发，需要进行挽救性治疗。因此，应根据疾病特征、治疗反应持续时间或治疗耐受性来评估CLL风险状态。
免疫化学治疗时代干细胞移植的地位
CLL国际工作组定义了CLL难治性疾病，即最后1次抗白血病治疗6个月内治疗失败（疾病稳定、无反应、进展或任何原因导致的死亡）或疾病进展。首次治疗反应持续时间和后续治疗反应是重要的预后因素，末次治疗后早期复发患者为高危。
患者1 56岁男性，Rai IV期CLL，需要治疗。IGHV未突变，12三体，无17p缺失或TP53突变。FCR治疗6周期后，持续血小板减少，微小残留病变（MRD）阳性，FCR结束5个月时疾病进展，细胞遗传学检查发现17p缺失。阿仑单抗治疗后，行减低强度allo-SCT。细胞植入很好，完全供者嵌合，达完全缓解（CR），无GHVD。
免疫化学治疗时代，FCR治疗反应持续6个月被认为结果很差。根据遗传学改变、治疗反应及反应持续时间，CLL划为3个风险组（表1）。低危CLL应包括IGHV突变、β2微球蛋白较低、无11q缺失、无17p缺失/TP53 突变；最高危CLL指TP53缺失/突变、嘌呤类似物难治、免疫化学治疗反应持续时间＜24个月且未获CR，此类患者不适合免疫化学治疗，应伊布替尼治疗；高危CLL为标准治疗后复发相对较早，非最高危CLL。
表1 CLL风险分组和相应治疗
患者1为最高危CLL，应优选对TP53缺失/突变或难治性疾病有活性的药物，包括伊布替尼、idelalisib、利妥昔单抗 venetoclax，若不能获取上述药物，则考虑给予allo-SCT治疗。
患者2 46岁女性，CLL伴巨大淋巴结，11q缺失，诊断后18个月疾病进展，给予FCR化疗，耐受良好，获CR。11个月后疾病进展，仍存在11q缺失，无17p缺失或TP53突变，参加临床研究，接受Venetoclax obinutuzumab治疗，获CR，MRD阴性，进入随访。患者因个人原因不愿行allo-SCT治疗，而且对现有治疗耐受良好，因此继续接受venetoclax治疗，若疾病进展则给予伊布替尼治疗，再行allo-SCT。
患者1和2充分表明，极高危CLL已从仅有allo-SCT治疗时代进入到多种有效治疗可供选择的时代。
新药影响
伊布替尼、idelalisib和venetoclax均对高危CLL有效，包括TP53异常、复发/难治疾病。基于临床研究结果，2014年7月，FDA批准伊布替尼治疗复发/难治CLL、伴17p缺失CLL，2016年3月FDA批准其治疗初治CLL。多数患者伊布替尼耐受良好，副作用可控。
虽然所有CLL均可获益于伊布替尼治疗，但研究显示复发/难治CLL伴TP53突变/缺失时的疗效相对较差，此种极高危患者的24个月无进展生存（PFS）和总生存（OS）分别为63%和75%，仍优于传统化疗。研究的5年随访显示，总治疗反应率89%，初治患者CR率增至29%，复发/难治患者CR率10%，初治患者中位PFS仍未达到，复发/难治伴11q缺失、17p缺失和无IGHV突变患者的中位PFS分别为51个月、26个月和43个月，初治和复发/难治患者5年PFS分别为92%和44%。
Idelalisib和利妥昔单抗已获批用于治疗复发/难治CLL。研究显示，不论是否有TP53途径异常，均不影响治疗活性。对于接受过多次治疗、多为高危疾病的CLL，BCL2抑制剂venetoclax治疗时的治疗反应率达79%。2016年4月，Venetoclax获加速审批治疗复发/难治伴17p缺失CLL。另有3期研究采用Venetoclax 利妥昔单抗治疗2年，苯达莫司汀 利妥昔单抗作为对照，结果显示Venetoclax 利妥昔单抗疗效更优，对伴17p缺失CLL亦有效。因此，极高危CLL已从无药可用时代走向有3种药物可供选择的治疗时代，并且这3种药物可序贯应用也可联合应用。
Allo-SCT在CLL治疗中的地位
目前尚无随机临床研究比较allo-SCT与传统化疗、免疫化疗或新药治疗，也无研究比较清髓移植和减低强度移植的疗效。新药上市必然会影响CLL的allo-SCT选择。欧美国家CLL的allo-SCT病例数目持续下降，而且随着新药的不断出现，这种趋势仍会继续。
首例清髓移植治疗CLL是在20年前，虽然可很好地控制疾病，但死亡率较高，对多数患者并不适用。随后发现非清髓减低强度预处理（RIC）不影响细胞植入和抗肿瘤活性，这就使适合allo-SCT患者增多。有研究显示，RIC allo-SCT长期疾病控制率40%，能克服TP53异常、氟达拉滨耐药及其他不良预后特征，如SF3B1和NOTCH1基因突变，患者可长期生存，但生存率随时间呈现下降趋势。
17p缺失不影响allo-SCT结果。影响长期PFS的因素包括：既往自体SCT、allo-SCT时未获缓解和供者不匹配。CLL3X研究10年随访显示，allo-SCT10年非复发死亡率20%，PFS34%，OS51%，TP53异常不影响预后，影响复发的因素包括：异基因移植时疾病未能良好控制、采用阿仑单抗去除T细胞，12个月时MRD阴性是复发减低预后因素。
近年，allo-SCT的干细胞来源有较大增加，包括脐血和半相合供者，而且移植效果很好。但随着新药上市，allo-SCT数量仍在不断下降。
Gribben教授如何应用allo-SCT治疗CLL
Gribben教授应用allo-SCT治疗CLL的方法见图2。CLL一线治疗的选择应依据年龄、并发症及是否存在17p缺失/TP53突变选择免疫化学治疗或伊布替尼，有些医师还会考虑是否伴IGHV突变。
基于伊布替尼一线治疗疗效以及venetoclax或idelalisib联合利妥昔单抗挽救性治疗的疗效，Gribben教授不再使用allo-SCT一线治疗伴17p缺失CLL，仅在复发时才会考虑allo-SCT，但需要权衡既往治疗、并发症、治疗反应时间、当前17p缺失/TP53突变状态、其他突变信息如SF3B1和NOTCH1、allo-SCT获益是否能超越副反应和新药疗效，还要比较新药与allo-SCT的费用问题。
Gribben教授推荐，对于复发、具不良预后特征的患者，若一般状态适合allo-SCT，应向相关专家咨询，评估allo-SCT可行性和患者组织类型，确定最佳供者，同胞或家族内供者应行免疫表型分析除外CLL或单克隆B淋巴细胞增生。早期确定供者的意义在于，一旦患者治疗反应差、耐受不佳或新药治疗反应持时短，在疾病可控时可尽早行allo-SCT治疗。
实际工作中，在首次复发时，新药治疗仍可能有效。因此，Gribben教授仍会选择新药，而非直接选择allo-SCT。新药治疗反应持续时间可能较长，即便复发或不耐受也有其它治疗或临床研究可供选择。如果患者接受二线或三线新药治疗且治疗反应很好时，较难判断何时进行移植最为恰当，通常疾病负荷较低时，进行allo-SCT的结果较好。
图2 Gribben教授治疗CLL的流程图
患者3 53岁男性，因血细胞减低、明显淋巴结肿大诊断CLL，淋巴结肿大进展后出现盗汗症状。PET示广泛淋巴结肿大伴低摄取，无高SUV值提示Richter转化，淋巴结活检证实仍为CLL，FISH证实17p缺失。开始伊布替尼治疗，淋巴结肿大迅速缓解，耐受良好。9个月后疾病进展，仍有17p缺失，给予venetoclax治疗。患者有男性同胞供者，在其疾病仍良好控制时决定行allo-SCT。
就移植本身而言，Gribben教授很少采用清髓allo-SCT，仅年轻、进展性或难治性疾病时才会考虑。多数CLL患者身体状态差，清髓allo-SCT增加并发症和死亡率，因此更多采用RIC预处理。确切证据显示，allo-SCT时有移植物抗白血病效应（GVL），因此预处理时不行T细胞去除。Allo-SCT后复发时，供者淋巴细胞输注（DLI）可产生GVL作用，但DLI剂量、输注方案等均无明确推荐，对停用免疫治疗后无GVHD的混合嵌合体，Gribben教授给予低剂量DLI。
有数据显示，allo-SCT后复发时给予伊布替尼治疗，可诱导GVL效应并改善GVHD。疾病复发时亦可给予Venetoclax治疗。
患者1在allo-SCT后3年疾病早期复发，无GVHD证据。Gribben教授先采用伊布替尼治疗，疗效不佳，3个月后停用，给予供者DLI，获CR，目前MRD仍为阴性，有轻度慢性GVHD表现。
Richter转化（RT）是CLL不良结局的风险因素，即便在新药时代，RT治疗仍具挑战性。如果RT患者经传统治疗可挽救，此时进行allo-SCT的结果也比较好。
其他治疗
CLL具有T细胞缺陷，而allo-SCT治疗能诱导T细胞介导的治疗反应，因此可基于这一作用机制治疗CLL，如CAR-T细胞疗法，目前正在研究中。值得注意的是，伊布替尼也能增强T细胞，甚至是CAR-T细胞的功能。CAR-T细胞能否代替allo-SCT或用于无合适供者的CLL仍需进一步研究。
PDL1在CLLT细胞缺陷中具有重要作用，但免疫检查点抑制剂治疗CLL的结果令人失望，不过目前有临床研究正在尝试免疫检查点抑制剂联合治疗对CLL是否有获益。
结语
由于新药疗效好、死亡率低，allo-SCT在CLL中的作用正在下降，但新药能否完全代替allo-SCT仍需进一步研究，或许新药只是延迟了allo-SCT的应用。然而，在不能获得新药或新药不耐受的患者，allo-SCT仍有治疗作用。新药时代，allo-SCT最佳实施时机仍需进一步研究。
参考文献
How and when I do allogeneic transplant in CLL. Blood 2018 :blood-2018-01-785998
http://www.bloodjournal.org/content/early/2018/05/11/blood-2018-01-785998
责任编辑：肿瘤资讯-Amiee
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