撰文：步步先生
来源：干细胞者说
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2017年8月，FDA批准了诺华公司的 CAR-T疗法 上市，标志着细胞治疗时代的开启。截止目前（2022.3.14），全球陆续批准了七种CAR-T疗法，用于治疗白血病、各类复发难治性淋巴瘤以及复发难治性多发性骨髓瘤领域。以CAR-T为代表的的肿瘤免疫治疗的发展，为白血病等血液癌带来了治愈的希望。然而一直以来，在实体瘤治疗领域，这种极具前景的治疗策略，似乎发展的并不顺利。
2022年3月10日，诺华与 Carisma Therapeutics达成初步战略合作协议，对HER2靶向的CAR-巨噬细胞（CAR-M）疗法的候选产品CT-0508进行临床制备。根据协议条款，Carisma的制造工艺将转移到位于美国的诺华细胞治疗中心，临床制造计划将在2023年开始。
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CAR-M疗法概述
CAR修饰的巨噬细胞（CAR-Macrophage，即CAR-M）被认为是一种有前途的细胞类型。与CAR-T和CAR-NK细胞相似，CAR-M细胞由识别特定肿瘤抗原的细胞外信号传导域、跨膜区域和细胞内激活信号区域组成。目前，对细胞外信号域的研究主要是常见的肿瘤靶点，如CD19和HER2。CAR-M以巨噬细胞为中心，需要从患者自身提取巨噬细胞，通过基因工程方法将CAR引入巨噬细胞，最终实现肿瘤*伤。
图 1. CAR-M细胞靶向吞噬癌细胞和激活T细胞介导的适应性免疫应答过程
比起T细胞和NK细胞等免疫细胞，巨噬细胞可能在免疫抑制性微环境中更容易浸润肿瘤，为肿瘤免疫治疗提供了新的机会，近年来越来越多的研究人员和投资者关注到该领域。
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CAR-M疗法的优势
继T细胞、NK细胞之后，巨噬细胞也在近两年来正式加入嵌合抗原受体（CAR）细胞的行列。
与CAR-T细胞不同，CAR-M细胞主要具有以下三个优点：
由于肿瘤细胞周围基质形成的物理屏障，T细胞不能进入肿瘤环境，或者浸润后由于免疫抑制无法发挥效应；而巨噬细胞可以轻松侵入肿瘤环境中。肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage, TAM）在肿瘤侵袭、转移、免疫抑制和血管生成中起着重要作用。CAR-M能降低TAM的比例，影响TAM的细胞表型，对肿瘤的治疗有积极作用。
CAR-M除了具有吞噬肿瘤细胞的作用外，还具有促进抗原提呈能力和增强T细胞*伤的作用。
与CAR-T相比，CAR-M的循环时间有限，非肿瘤靶向毒性较小。
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临床前和临床研究
继T细胞、NK细胞之后，巨噬细胞正式加入嵌合抗原受体（CARs）细胞的行列。目前关于CAR-M的研究并不多，均处于临床前实验阶段。
2018年，Ronald D Vale研究团队设计了嵌合抗原受体吞噬细胞 (CAR-phagocytes, CAR-P), 表达Megf10或FcRγ胞内结构域的CAR-P可促进对靶抗原的吞噬能力，将pI3K p85亚单位与CAR-P-FcRv连接起来，形成一个“串联”CAR(CAR-Ptandem)，也发现CAR-Ptandem具有很好的全细胞吞噬功能。
2016年，宾夕法尼亚大学的CAR-T细胞治疗专家Saar Gill和Michael Klichinsky创立了Carisma Therapeutics公司，致力于开发CAR-M疗法用以治疗肿瘤。直至2020年，他们发表研究性论文报道采用靶向HER2的CAR对巨噬细胞进行改造，并使用小鼠模型验证了CAR-M细胞对肿瘤的良好*伤效果，并发现HER2-CAR-M能够将M2巨噬细胞转化为M1巨噬细胞，诱导炎症性肿瘤微环境，增强T细胞的抗肿瘤细胞毒性。因此这，也体现了CAR-M能够在肿瘤内创造促炎环境的主要优势。
图2. 肿瘤微环境促进肿瘤相关巨噬细胞表现型分化
2020年11月，浙江大学张进/翁勤洁/黄河团队联合发表研究性论文，首次报道了基于iPSC 分化的表达嵌合抗原受体的巨噬细胞 (CAR-iMac)在抗肿瘤免疫细胞治疗中的应用，发现CAR-iMac细胞在小鼠不同血液瘤和实体瘤模型中均展现出了良好的抗癌能力。
