在公共卫生干预中，疫苗是阻断传染性疾病传播的最重要措施之一。近年来，基于信使核糖核酸（mRNA，Messenger RNA）的疫苗逐渐凸显优势，有望成为预防和治疗传染性疾病以及癌症的有效策略。
其中，一大里程碑事件是 2020 年底美国食品药品监督管理局批准辉瑞-BioNTech联合研制的抗新冠 mRNA 疫苗在美国的紧急使用，这也是史上第一款用于临床的传染病 mRNA 疫苗。
mRNA 新冠疫苗的面世，极大鼓舞了癌症疫苗研发者。BioNTech 创始人也于不久前表示，癌症疫苗或于 2030 年前问世。
（来源：Pixabay）
抗原递送，是 mRNA 肿瘤疫苗面临的最大挑战之一
然而，癌症疫苗和传染病疫苗的治疗思路并不完全相同。针对传染病的 mRNA 疫苗的保护作用，主要由强大的体液免疫力赋予。
相比之下，针对癌症的治疗性 mRNA 疫苗，还必须诱导强大的细胞毒性 CD8 T 细胞介导的细胞免疫，只有这样才能根除癌细胞。
一般来说，治疗性 mRNA 癌症疫苗，通过为患者接种编码癌症特异性的 mRNA 抗原和免疫刺激佐剂，来引发长期的抗肿瘤免疫作用。
尽管脱氧核糖核酸（DNA）、mRNA 和蛋白质，都可以用作抗原或者治疗试剂。但是，基于 mRNA 的疫苗具有一些显著优势。
首先，与 DNA 相比，mRNA 只需要被递送至细胞质进行瞬时翻译，不用像 DNA 那样被递送至细胞核；由于不依赖于核膜破坏，mRNA 比 DNA 更有效。
其次，由于不需要整合到基因组，基于 mRNA 的治疗更安全，插入诱变风险较低。
再次，mRNA 可以通过体外合成转录方法，具有产品质量标准、可重复、和相对便宜的优势，因此能被快速用于不同疾病的治疗中。
此外，与基于蛋白质的治疗相比，mRNA 治疗更经济，因为单个 mRNA 可以翻译成多份蛋白质。所以，基于 mRNA 的核酸疫苗在癌症治疗中非常有前途。
当下，mRNA 肿瘤疫苗面对的最大挑战之一便是 mRNA 抗原的递送。裸 mRNA 是一种本质上不稳定且带负电荷的亲水性大分子，在进入人体细胞过程中面临各种物理屏障，例如来自细胞膜的静电排斥，也会面临一些生化屏障例如细胞外 RNase 降解。
由此可见，将 mRNA 有效地递送到细胞质中，是 mRNA 癌症疫苗实现良好效果的关键因素。
在为数不多可用的 mRNA 递送载体中，脂质纳米颗粒 (LNP，lipid nanoparticle) 是临床上最先进的递送载体。
脂质纳米颗粒通常由四种成分组成，包括用于静电复合 mRNA 的可电离脂质、用于支撑结构的辅助磷脂、用于调节膜流动性的胆固醇、以及用于提高胶体稳定性和延长循环时间聚乙二醇-脂质。
据介绍，脂质纳米颗粒可以保护 mRNA 免于降解，促进细胞内递送，并促进 mRNA 活物的内体逃逸。然而，脂质纳米颗粒已被发现会引发强烈的炎症反应，而这些反应主要来源于可电离脂质。
这些炎症反应会降低 mRNA 的翻译效率，引发免疫相关的不良反应，这可能部分地解释了基于脂质纳米颗粒的 SARS-CoV-2 mRNA 疫苗对人类的副作用。所以，应尽量减少这种副作用，以便提高炎症安全性。
然而，还需要一定水平的促炎反应和先天免疫激活，来唤起 T 细胞免疫以进行 mRNA 癌症疫苗保护。在不影响基于脂质纳米颗粒的 mRNA 癌症疫苗的 T 细胞免疫力的情况下，如何减少炎症反应仍然具有挑战性。
基于此，我们亟需开发一款可用于 mRNA 癌症疫苗递送的替代制剂。它至少应该具备以下两个特点：不仅可以抑制不需要的炎症反应，还可以让强大的 CD8 T 细胞介导的细胞免疫反应来*死肿瘤细胞。
合成可用于 mRNA 递送的一系列交替共聚物
为了解决上述问题，同时开发一款有效的低炎症 mRNA 癌症疫苗载体，新加坡国立大学杨潞龄医学院和工程学院教授陈小元实验室，合成了一系列具有用于 mRNA 递送的邻羟基叔胺（HTA，hydroxy tertiary amine）重复单元的交替共聚物“PHTA”。
它可以发挥三重作用，由于叔胺的存在可以缩合 mRNA，因此引入疏水性烷基链可以增强聚合物纳米颗粒（PNP，polymeric nanoparticle）的稳定性，并能引入聚乙二醇链段来延长循环时间。
课题组还对聚合物纳米颗粒的体内炎症性质、以及免疫学特征进行了表征，结果发现与具有高度炎症性质的脂质纳米颗粒不同的是，基于 PHTA 的聚合物纳米颗粒在体内显示出可以忽略不计的炎症副作用。
更重要的是，最佳聚合物 PHTA-C18 能在体内成功递送 mRNA 癌症疫苗能，并介导强大的 CD8 T 细胞介导的抗肿瘤细胞免疫。
这种基于 PHTA 的一体化聚合物纳米平台，为建立具有良好炎症安全性的 mRNA 癌症疫苗提供了一种潜在方法。
同时，也提供了如下研究思路：即 mRNA 疫苗载体设计过程中，除了加速提高递送效率的同时，也应考虑最小化副作用，以便进一步应用。
