2016年1月15日与黄渤孙红雷共同主演喜剧悬疑剧《极限挑战》，3月主演爱情喜剧片《女汉子真爱公式》，在片中饰演性格冷静，理性至极的女学霸何修舞，7月4日，赵丽颖特邀主演的民国喜剧片老九门播出，她在剧中饰演绝顶聪明，敢爱敢恨的尹新月。6月在古装轻喜剧《吉祥天宝》中饰演聪明伶俐，雷厉风行的杨若楠。7月31日主演青云志，在剧中扮演清澈灵秀的女主角碧瑶。9月2日，赵丽颖主演的青春怀旧电影《我们的十年》上映，她在片中饰演单纯热情的假小子张静依，9月27日，主演谍战剧胭脂，她在剧中饰演阳光热血襟怀洒落的女特工蓝胭脂。
