另一边，刘秀军队对农民军实施强势打击，实力悬殊下，很快有些抵抗不住。当时的尤来军与农民军关系很好，眼见农民军危机，尤来军为了支援借道，疯狂攻击邺城。谢躬完全没有准备，被打惊慌失措。当好不容易组织起进攻的时候，谢躬却不知道自己身边的守将早已被吴汉买通。之后，在他与尤来军大战的时候，守将将其生擒送到了吴汉手里，被当众斩*。
攻陷邯郸、斩*王郎苗曾，如今又用计轻松*掉谢躬，吴汉的一系列夺目表现都被刘秀看在眼中，他逐渐对这个小小的偏将军刮目相看，同时，对吴汉更加重视，让其多次指挥军队南征北战。而吴汉也是颇为争气，多次大败农民军队，俘虏不少将士。为了让这些人为刘秀效命，吴汉将他们收编训练，很快成为刘秀军队的主力。
在吴汉与众多将领的征战*伐之下，各地的农民军势力逐渐被剿灭，刘秀军队彻底控制了整个山东。这个时候，刘秀又交给了吴汉一个艰巨任务——打下关中梁王。
梁王刘永，势力盘踞在关中地区，只手遮天。且其在睢阳地区经营多年，根深牢固，麾下更是有周建等勇猛名将。论实力，刘秀军队还是弱于梁王的，因此，吴汉如若想要拿下这里，必然是一场极其艰苦残酷的战斗。
两军交战的第一天，吴汉不慎从马上坠落，膝部受伤。有士兵劝他回营休息，但是，却被吴汉毅然拒绝。他知道两军对战，士气尤为重要。如若刚开战，作为主帅的他受伤退下前线，那将是对损耗士气，影响战斗。因此，他拖着残腿，忍着疼痛一瘸一拐走到三军阵前，气势凌厉。
之后，众将士看到此场景，皆是内心振奋，士气大涨。
这一战，吴汉深知对方实力之强悍，有周建、苏茂等大将坐阵，绝不可硬拼。为此，他特意将阵型调换，以防御阵型对阵。双方交战开始，吴汉命令将士抵抗住对方攻势，待敌军势弱，迅速组织精锐军队进行反击。最后，吴汉凭借着冷静的分析与出色的指挥，大破梁王军队，将刘永擒*，夺取关中。
吴汉并未就此停手，而是乘胜出击，一举灭掉了关中的军阀董宪，彻底控制了整个关中。
建武八年，陇右隗嚣起兵造反，刘秀率军进行征讨，吴汉随其左右。最后隗嚣不敌，被刘秀军队堵于西城之地。为了能使隗嚣投降，刘秀下令关中各地兵士封禁西城、断绝城内供给，对其进行围困。随着封城日久，刘秀只得先行东去。
临走前，他曾着嘱托吴汉：“参与围城的士兵除了咱们军队，其他都是各个郡县的甲卒。由于人数众多，粮食消耗很大，再加上时间增长，那些甲卒早已各生心思。一旦他们逃跑，势必会造成其他甲卒效仿，到时军心出现动摇，很容易被隗嚣钻了空子。为防生变，你应该尽快将郡县甲卒遣散。”
吴汉虽然听进去了，但是，他并没有这么做。他认为围城自然是人数越多越好，只待时机成熟，那西城自然不攻而破。然而，还未等到城破，吴汉军队率先出现了粮食短缺，许多围城士兵吃不上饭。那些被喊来围城的甲卒本来就不愿意来此，如今动摇之下，纷纷伺机逃跑。随后便一发不可收拾，士兵争相踩踏逃亡，西城内的隗嚣趁机进行反击，配合赶来的蜀军，大败吴汉军队，吴汉侥幸逃走。
建武十一年，吴汉带领麾下二将岑彭、来歙，率领六万大军，进入蜀地讨伐公孙述。原本是计划岑彭攻打荆州方向，来歙攻打陕西方向。奈何二将刚到蜀地就被暗*，吴汉只得负责指挥全局。进入蜀地第二年，吴汉率领军队一路势如破竹，直捣鱼腹津，斩*蜀军无数。而后向北行军，围剿武阳，斩*多名大将，目标直向成都。
刘秀一直关注着战局形势，他很清楚的明白，虽然吴汉势不可挡，但是，成都地势陡峭，易守难攻，必然是一块难啃的骨头。加之，成都城内还有十多万的军队，绝对不适合攻打。因此，刘秀下令，命吴汉率领军队驻守广都，等待公孙述主动出击。如若对方不出，只需要切断敌人补给线，耐心等地。待成都城内粮草告急，公孙述定然会有所行动。
但经历过上次围城失败，吴汉迫切想要用一场大胜来挽回颜面。因此，他没有遵从刘秀的命令，率领着两万军队深入敌后，想要出奇制胜拿下成都。要命的是，他们并不熟悉成都地形，进入了一处平原地带，那里地势平坦，没有屏障可靠。只能临江扎营，守在江北地区。刘尚恰好在江南地区，二者相距不过二十里，靠浮桥联络信息。
