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图六U3-1402治疗EGFR靶向药耐药患者的肿瘤变化瀑布图

可见所有患者肿瘤都有所缩小，T790M、C797S突变，CDK4、HER2扩增的患者的肿瘤都有缩小，而耐药机制不明确（灰色NE）的患者同样肿瘤有缩小。

U3-1402常见不良反应为恶心（60％），呕吐（40％），疲劳（33％），食欲减退（27％）和脱发（20％），大都是温和。严重不良反应为4级血小板计数降低，为剂量限制性毒性（6.4mg/kg）、3级发热性中性粒细胞减少。只有1例患者因为不良反应中止治疗，没有患者因为不良反应死亡。

ASCO大会研究点评专家建议未来可研究U3-1402联合EGFR靶向药或能提高疗效，而且专家还提出了大胆的想法，U3-1402可以从内部*死肿瘤细胞，有可能释放出肿瘤特异性抗原，将免疫系统无法识别的“冷”肿瘤变为免疫系统可以识别的“热”肿瘤，因此未来可以考虑研究U3-1402联合PD-1抑制剂。

TAK-788是日本武田医药开发的EGFR/HER2靶向药，可治疗治疗难治的EGFR 20外显子插入突变，在TAK-788的II期扩展研究中，共28例EGFR 20外显子插入突变患者，接受的治疗剂量为160mg，每天一次。

研究结果显示总体患者的中位无进展生存期为7.3个月，客观缓解率为43%，疾病控制率为86%。26例患者出现了不同程度的肿瘤缩小。有脑转移患者的客观缓解率为25%，疾病控制率为67%，而无脑转移患者的客观缓解率为56%，疾病控制率达到了100%。

图七 TAK-788治疗EGFR 20外显子插入突变疗效

安全性方面，常见不良反应包括腹泻、皮疹、恶心、呕吐、食欲下降及口腔炎，大多数不良反应可控。3级及以上严重不良反应包括腹泻、低钾血症、口腔炎及恶心，因不良反应导致停药的患者比例为10.7%。

目前TAK-788已经在中国大陆开展临床研究，值得关注。

KRAS突变很早就被发现了，但几十年来一直找不到针对KRAS突变的有效药物。KRAS G12C突变是KRAS突变最常见的一个类型，13%的肺癌患者携带KRAS G12C突变。AMG 510是Amgen（安进）公司开发的针对KRAS G12C突变的口服小分子靶向药。美国FDA已经授予AMG 510治疗KARS G12C突变非小细胞肺癌和结直肠癌孤儿药资格。

目前AMG 510正在进行I期临床研究，研究分为4组不同剂量，分别为180mg、360mg、720mg和960mg，每天口服一次。现有10例参与研究的非小细胞肺癌患者可接受评估。 研究结果显示这10例患者中的5例肿瘤缩小至少30% ， 这5例患者目前仍在接受AMG 510治疗。其余5例患者肿瘤都受到控制，疾病稳定。

图八 患者肿瘤变化瀑布图

可见接受不同剂量AMG 510治疗的患者均有疗效。

常见治疗期间出现的不良反应，包括食欲下降、腹泻、疲劳、头痛、咳嗽、潮热、恶心。6例患者治疗期间出现严重不良反应，但与AMG 510无关。没有观察到剂量限制性毒性，持续治疗也没有观察到毒性累积。

AMG 510的I期临床研究依然在招募患者，登记号NCT03600883。试验地点包括美国、加南大、韩国、澳大利亚。

超过50%的非小细胞肺癌TROP2高表达，而且与生存期较短相关，这使TROP2成为一个理想的治疗靶点。DS-1062a是一种新型的靶向TROP2的抗体耦联药物，可以精准消灭TROP2表达的肿瘤细胞。

DS-1062a的 I期临床研究纳入了39例标准治疗无效的晚期非小细胞肺癌患者，分为8个组，分别接受由低到高剂量的DS-1062a治疗，目的是探索合适的剂量和初步的疗效。DS-1062a需要每3周静脉滴注一次。

研究结果显示4mg/kg及以上剂量DS-1062a对于化疗和靶向治疗难治的非小细胞肺癌有不错的疗效，至少40%的患者肿瘤缩小30%以上，80%的患者肿瘤控制良好。

图九 不同剂量DS-1062a治疗的肿瘤变化瀑布图

不同的颜色代表不同的剂量，可见大部患者的肿瘤都受到控制。

59.0％（23/39）的患者中出现了与药物相关的不良反应，其中91.3％（21/23）的患者 不良反应都是温和的1-2级。

最常见（≥3例患者）的治疗期间出现的不良反应包括恶心（n = 10）;输液相关反应（n = 8）; 疲劳（n = 7）; 脱发（n = 6）; 呕吐（n = 5）; 贫血和皮疹（各4例）;食欲下降和口腔炎（各3例）。

输液相关反应是温和的1级或2级能很好地控制。

25.6％（10/39）的患者治疗期间出现严重不良反应; 其中8例患者为3级，1例为5级，即死亡（败血症; 6 mg / kg给药组）。治疗期间的严重不良反应只有1例被认为与药物有关（发热，2级; 4.0 mg / kg给药组）。

6.mg / kg给药组患者出现一例剂量限制性毒性（斑丘疹，3级;已消退）; 最大耐受剂量尚未探索到。

DS-1062a的I期临床试验依然在招募，登记编号NCT03401385。

克服耐药控脑转

Repotrectinib（TPX-0005）是新一代ROS1 / NTRK / ALK靶向药，在I期临床研究TRIDENT-1中，Repotrectinib治疗先前未接受过任何靶向治疗的ROS1融合患者的客观缓解率高达82%，优于其他ROS1靶向药。