《死亡空间》的故事发生在采矿飞船石村号，工程专家艾萨克、计算机专家肯德拉、安全官扎克、安全人员陈、约翰斯顿五人受命前往石村号对飞船进行诊断并修复通信中断。在众人乘坐圣室号前往神盾星系与石村号对接时，飞船出现出现故障偏离航线撞上石村号。由于通讯系统的崩溃，众人只能徒步前往石村号寻找医护人员。
随后艾萨克跟随陈、哈蒙德等人前往石村号，到达安全检查大厅进行扫描的过程一切正常。直到艾萨克查看飞船损坏报告的时候，大量怪物出现陈遇害。为了活下去艾萨克只能逃，一场生存之战由此展开。
《死亡空间》的故事聚焦在一名“普通”的工程师艾萨克身上，在剧情中我们可以看到在飞船出事后众人寻找医护人员的过程中艾萨克并没有携带任何武器，当看到船员们被屠戮，赤手空拳的艾萨克在求生的过程中被迫拿上等离子切割机对抗未知的生物。为了活下去并找到失踪的伴侣，艾萨克只能依靠自身的工程工具和技能进行求生。
