就是这样一个不务实际的“空谈家”，王衍的官运却出奇地顺畅通达，历任黄门侍郎、中领军、尚书令、尚书仆射等职。光熙元年（307年），升任司空。次年，又任司徒。
身居高位的王衍却不认真考虑国家的治理，只想方设法保全自己。青州和荆州都是当时的军事要地，物产也很丰饶。因此，王衍对东海王司马越说：“中原现在已经大乱，应该依靠各地的负责大臣，因此应该选择文武兼备的人才出任地方长官。”就让弟弟王澄为荆州刺史，族弟王敦为青州刺史。并对王澄、王敦说：“荆州有长江、汉水的坚固，青州有背靠大海的险要。你们两个镇守外地，而我留在京师，就可以称得上三窟了。”
永嘉二年（308年）五月，汉赵光文帝刘渊的部将王弥进攻洛阳时，王衍率军抵抗。其后转任太尉兼尚书令，又兼领太傅军司。永嘉五年（311年），东海王司马越率洛阳的兵众二十余万讨伐石勒，司马越死于军中。东海王司马越去世，众人推举王衍为晋军主帅，王衍因为惧怕选择了奉东海王灵柩返回东海。但是，途中却遭到石勒部的袭击，兵败被俘。
王衍的声名在外，石勒的内心是欣赏他的，所以，以西晋的旧事询问王衍。王衍向他陈述了西晋败亡的原因，并说责任不在自己身上。王衍还说自己年轻时就不喜欢参与政事，想求自身避免祸患，因而劝说石勒称帝。石勒大怒说：“你名声传遍天下，身居显要职位，年轻时即被朝廷重用，一直到头生白发，怎么能说不参与朝廷政事呢？破坏天下，正是你的罪过。”让手下把他押出去，将其与西晋旧臣一同活埋。王衍的最后一次“清谈”再也没有机会“雌黄”，因而丢了性命，年五十六岁。
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