复发性流产(RSA)是与同一性伴侣发生的连续2次及以上的自然流产，发生率约占育龄期女性的5%，是一种常见的妊娠期并发症。造成RSA的病因复杂，目前已知的有母体高龄、胚胎染色体异常、感染、子宫先天性畸形或后天性子宫病变(如子宫纵隔、宫腔粘连、子宫内膜息肉等)、遗传因素、抗磷脂抗体综合征、血栓前状态和内分泌异常(如甲状腺功能异常、糖尿病、高泌乳素血症、黄体功能不全、多囊卵巢综合征)等。此外，仍有约半数的患者病因不明，称之为不明原因性复发性流产(uRSA)。在uRSA患者中，免疫因素异常约占50%，其中封闭抗体(BA)缺乏、自然*伤细胞(NK细胞)数量和活性异常与uRSA密切相关。
封闭抗体与LIT
生殖免疫学观点认为，胚胎作为一种同种半异体移植物，携带的父系抗原表达于胚胎滋养层细胞表面，能够激活母体的免疫系统产生一类IgG抗体，即BA。然而正常妊娠过程中母体对胚胎并不发生排斥，这依赖于母-胎界面的免疫耐受，而免疫耐受异常则会发生流产，其中BA也参与此免疫耐受的维持。
封闭抗体(blocking antibodies，BA)是一种抗配偶淋巴细胞的特异性IgG抗体，可以抑制淋巴细胞反应，封闭淋巴细胞对胚胎滋养细胞的毒害作用，使胚胎免受母体免疫系统的攻击以维持成功妊娠。缺乏BA将会导致胚胎失去免疫保护，进而导致流产的发生。对于免疫因素异常所致的uRSA，目前的治疗方法可以分为①主动免疫治疗，即淋巴细胞免疫治疗(lymphocyte immunotherapy，LIT)；②被动免疫治疗，即静脉注射丙种球蛋白(IVIG)；③免疫抑制剂，即应用强的松、环孢素等免疫抑制剂，其中BA阴性的uRSA患者治疗可以选用LIT。
主动免疫治疗的方案
LIT治疗时可以选择配偶或者第三方作为淋巴细胞供体，可以提高BA阴性uRSA患者的临床妊娠率。应对备选供体进行病毒学及全身系统的检查，明确不存在传染性疾病且健康状况良好的情况下可以作为淋巴细胞供体。
目前LIT较多采用的方案为：
1. 抽取供体外周静脉血20 mL；
2. 加入肝素抗凝，密度梯度离心法分离淋巴细胞，生理盐水洗涤3次；
3. 将洗涤过的外周血淋巴细胞重悬于1 mL生理盐水制备淋巴细胞悬液，制备的淋巴细胞悬液浓度处于(80~100)×106/mL；
4. 以3周为间隔期，连续3次于前臂内侧皮内注射淋巴细胞悬液，每次可选取6~8个注射位点。
5. 最后一次注射后3周，抽取其外周血检测BA，若BA为阴性，可酌情增加免疫次数，直至BA转阳；若BA为阳性，可自行备孕或采取辅助生殖技术助孕；
6. 获得妊娠后以4周为间隔时间，重复上述注射方案直至孕中期。
注：
1. 推荐在孕前和孕期进行LIT；
2. 使用低剂量的淋巴细胞(<108/mL)进行免疫治疗足以使母体产生免疫，维持妊娠。
主动免疫治疗的机制
uRSA的同种免疫机制是父系和母系人类白细胞抗原(HLA)的相容性过高，表达于胚胎滋养层细胞表面的父系抗原无法刺激母体产生BA，BA的缺乏使胚胎暴露于母体的免疫系统攻击下，从而发生妊娠丢失。其他的同种免疫机制还有NK细胞的活性亢进、辅助性T细胞(T Th细胞)的细胞亚型以Th1细胞占优势的Th1/Th2平衡、调节性T细胞(Treg细胞)水平偏低。具体机制如下：
1. 产生保护性抗体
LIT可以使uRSA患者产生保护性抗体如抗配偶细胞毒性抗体(APCA)、混合淋巴细胞反应封闭因子(MLR-Bf)、抗特异性抗体(Ab2)和人孕激素诱导的阻断因子(PIBF)。
MLR-Bf是一种IgG3，它与uRSA患者的成功妊娠密切相，这些抗体可以覆盖胚胎滋养层表面的父系HLA抗原，使得胚胎免受母体免疫系统的攻击，从而维持妊娠。
2. 调节NK细胞亚群比例
NK细胞是人体固有免疫的组成部分，存在于外周血和组织中，在女性主要存在于外周血和蜕膜组织中。外周血NK细胞(pNK)能够分泌溶细胞颗粒，以此发挥细胞毒性作用；蜕膜NK细胞(dNK)是子宫内膜的主要免疫细胞，没有细胞毒性，主要通过分泌细胞因子和趋化因子调节母-胎界面免疫耐受。
2.1 pNK细胞：LIT可能通过降低活化pNK细胞比例和细胞毒性，从而维持了正常妊娠。
2.2 dNK细胞：LIT可能通过降低蜕膜组织中CD56 CD16 NK细胞所占比例和毒性，从而发挥妊娠保护作用，但该结论仍需临床研究加以阐明。
3. Treg细胞比例及相应细胞因子变化
3.1 Th1/Th2及相应细胞因子平衡：uRSA女性为以Th1占主导的Th1/Th2平衡，而正常妊娠女性则表现为以Th2占主导的Th1/Th2平衡 。Th1细胞可以产生TNF-α、IFN-γ和IL-2等细胞因子，可以促进炎症反应和移植物的免疫排斥。Th2细胞可以产生IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等细胞因子，在正常妊娠维持中发挥着重要作用。LIT可能是通过提高Th2细胞比例和相应细胞因子水平，降低Th1细胞比例和相应细胞因子水平，从而使uRSA患者从以Th1占优势的Th1/Th2平衡状态向以Th2占优势的Th1/Th2平衡转变，继而发挥妊娠保护作用。
3.2 Th17/Treg及相应细胞因子变化 Th17细胞可以产生促炎因子IL-17，在诱导炎症反应、自身免疫性疾病和移植物免疫排斥等方面发挥着重要作用；与之相反，Treg细胞在免疫调节和诱导免疫耐受方面起着重要作用。
在妊娠早期，其外周血中的CD4 CD25 Treg细胞比例显著高于未孕状态，到孕中期达到高峰，分娩后一段时间恢复至正常水平，这提示了Treg细胞在维持正常妊娠过程中的重要作用。
LIT可能通过降低Th17/Treg比例，抑制Th17细胞产生IL-17，促进Treg细胞产生TGF-β、IL-35细胞因子，从而改善uRSA患者的妊娠结局。
不良反应
LIT最常见的不良反应是：
1. 注射部位红肿、硬结等局部表现以及发热；
2. 部分患者治疗过程中可能出现血源性感染的情况，如甲肝、乙肝、艾滋病、梅毒等，因其属于血液制品，虽治疗前对其淋巴细胞供体进行严格的体检，但潜伏期感染的风险依然存在，治疗前需跟患者签署知情同意书。
3. 部分患者可能出现过敏反应，但一般症状较轻，多表现为局部瘙痒，无需特殊处理，但须密切观察患者病情变化。
4. 在操作过程中应严格遵循无菌原则，避免血液制品污染以及由此引发的感染问题。
医者按
1. 虽说LIT用于BA阴性的uRSA患者的治疗机制尚未阐明；
2. 中华医学会妇产科学分会产科学组的专家共识并不推荐对uRSA患者行LIT；
3.但世界范围内仍有很多临床中心在进行对uRSA患者进行LIT，并认为其对BA阴性的uRSA患者有积极作用。
4. LIT可能使BA阴性的uRSA患者获得良好的妊娠结局，在严格把握适应证的情况下，可以推荐此类患者行LIT治疗。
生殖中心介绍
山西省妇幼保健院（山西省儿童医院）生殖医学中心创建于2003年，历经19载风雨春秋，经过几代人的共同努力，尤其是伴随着近几年生殖医学技术的高速发展，已发展成为集医疗、教学、科研于一体，技术力量雄厚、学科特色鲜明的生殖专科治疗中心，并使本中心一直处于山西省生殖医学界的领先地位，同时也是华北地区规模最大的生殖医学中心之一。我中心被国家卫生部批准开展常规试管婴儿技术、卵胞浆内单精子注射试管婴儿技术、胚胎植入前遗传学诊断试管婴儿技术、供精人工授精技术等，是全国被批准开展上述全部技术的少数医院之一，是山西省唯一一家可同时开展第一代、第二代、第三代“试管婴儿”技术的专业医疗机构。每年可完成7500余例试管婴儿周期，截止目前20000多名试管宝宝出生，为无数不孕家庭带来欢乐。
中心成立以来，经过几代人的辛勤耕耘与经验积淀，学科队伍不断发展壮大，临床医疗成绩日益显著，尤其是自2011年起，在海归博士武学清主任的带领下，不断进行技术革新，填补了山西省生殖医学领域的多项空白：2011年全国首家开展卵胞浆内形态选择单精子显微注射受精试管婴儿诞生；2012年于我省首家开展胚胎植入前遗传学诊断（PGD）技术，并于2013年初成功分娩健康婴儿；2013年5月我省首例冷冻睾丸组织“试管婴儿”分娩；同年，山西省首例卵子冷冻试管婴儿成功；2014年我中心率先成为国家卫生计生委全国首批批准的具有胚胎植入前遗传学筛查资质的13家中心之一；2015年山西省首例胚胎植入前筛选（PGS）试管婴儿在中心成功；2018年5月山西省首例阻断多囊肾遗传基因婴儿出生。目前，中心每月可完成试管婴儿600周期以上，在场地、仪器设备、技术种类、技术力量和成功率上位居国内领先水平，连续三年临床妊娠率可达55%以上，综合技术居国内领先水平。
在全科同仁风雨同舟、共同努力下，中心已发展成为实力雄厚、人员精干、结构合理、专业完善的临床平台学科。现有专业技术人员共126人，其中高级职称20人，博士后4人，博士22人，硕士22人，归国留学6人。中国工程院郭应禄院士担任中心名誉主任，并成立郭应禄院士及中国科学院刘以训院士两个院士工作站，同时与国内外多所著名大学及研究中心建立了长期合作关系。中心以开展业务为依据分为妇科生殖组、妇科手术组、男科、中医组、遗传组、免疫组及胚胎组。拥有包括Storz宫腹腔镜、Olympus宫腔镜、莱卡手术显微镜、Nikon卵胞浆内单精子显微注射系统、辅助孵化系统、48台CO2培养箱、Time-laps，纺锤体观察仪等国际一流设备。中心已发展成为山西省首家从不孕不育检查、治疗、辅助生殖技术到妊娠相关并发症处置以及产前诊断等一系列与生殖相关的综合技术平台。
常规诊疗项目
女性不孕症的诊治；男性不育症的诊治；复发性流产的诊治；多囊卵巢综合征、月经失调、高泌乳素血症等女性生殖内分泌疾病的诊治；孕前咨询和检查；女性生育能力评估
辅助生殖技术
夫精人工授精（AIH）；体外受精-胚胎移植（IVF-ET，“试管婴儿”）；供精体外受精-胚胎移植（供精“试管婴儿”）；卵胞浆内单精子显微注射（ICSI，第二代“试管婴儿”）；睾丸穿刺取精-卵胞浆内单精子显微注射（TESA -ICSI）；胚胎冷冻及复苏；精子冷冻及复苏；胚胎植入前遗传学检测（PGT，第三代“试管婴儿”）
特色诊疗项目
复发性流产专家门诊（复发性流产系列检查和保胎治疗）；子宫内膜着床窗检测（针对胚胎反复着床失败的患者，排查子宫内膜因素）；薄型子宫内膜、胚胎反复着床失败患者的宫腔灌注治疗
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