李世民有八个儿子，其中太子、魏王、晋王都是长孙皇后所生。然而，这三个皇子都缺乏当皇帝的潜质。太子李承乾安于享乐，沉浸在声色犬马中，毫无进取心；魏王李泰野心昭彰，心机歹毒；晋王李治性格懦弱，缺乏主见。
后来，魏王与太子争夺储君之位，太子李承乾落败后被贬为庶民。李世民想将李泰立为皇储，然而，长孙无忌却站出来发表了不同意见。因为，魏王野心太大，所以，若由他继承大统难免会对这些老臣不利，于是，长孙无忌便打算立没有主见的晋王为太子。
甚至，为了达成目的，长孙无忌说服了一众老臣帮腔，众人来到李世民面前说起魏王的坏话。长孙无忌的话颇有分量，李世民尊重了老臣们的想法。不过，李世民之所以会将李治立为东宫太子，还有另一个原因：此时的长孙无忌的权力太大，大部分老臣都站在他的身后，李世民担心，自己若立非皇后所生的皇子为太子，会让长孙无忌做出谋反之类的举动。
毕竟，人心隔肚皮，长孙无忌表现得再忠心，也难免会在这个问题上犯错误。
从客观角度来看，其实在李世民的儿子中不乏比李治更适合当皇帝的皇子，吴王李恪就是其中一位。李恪继承了父亲的全部优点，文武双全，在民间的支持率很高。相比于懦弱的李治，李恪更适合成为上位者。早年长孙无忌也对李恪赞誉道：“恪又有文武才，既名望素高”，可见，李恪的能力是受到大众认可的。
不过，从《旧唐书》中“长孙无忌既辅立高宗，深所忌嫉”的记载来看，此时的长孙无忌已不再是那个一心为公的忠臣，变成了一个袒护外甥的奸猾小人。为了替外甥肃清登基之路，长孙无忌无所不用其极。在扳倒李恪的过程中，长孙无忌将谋反的脏水泼给李恪，害死了这位德高望重的太子。如此一来，文武百官都看出了趋势，李治即位已成定局。
李恪临终前的一番话十分耐人寻味：“长孙无忌窃弄威权，陷害良善，祖宗有灵，必让其宗族覆灭。”的确，一个忠心耿耿的老臣竟在晚年走上了歪路，逼死了善良的皇子李恪。但是，李恪死前的这一番话，也确实预示着长孙无忌悲凉的结局。
可以说，长孙无忌的这些做法着实让人心寒。
贞观二十三年，唐太宗驾崩，李世民弥留之际，希望长孙无忌能尽心尽力地辅佐李治，将其任命为顾命大臣。长孙无忌如愿以偿，成功扶持自己的外甥上位。为了避免不必要的麻烦，长孙无忌并未在第一时间公布李世民的死讯，而是将李治接回皇宫主持大局，并为外甥做好登基的准备工作。
长孙无忌倾尽所有帮助李治坐稳龙椅，没想到竟热脸贴上了冷屁股。长孙无忌满以为自己的行为会得到外甥的赏识和尊重，但是，李治却有自己的想法。李治年纪轻轻，想要在政治场上大展宏图，可是，长孙无忌等老臣无疑是父亲约束自己的枷锁。
此时，以长孙无忌为首的一众老臣一旦在朝堂上提出反对意见，李治便会认为这些老家伙在倚老卖老，心中对他们非但没有半点感激之情，反而想将这批旧臣除之后快。
这件事在王皇后被废时，双方的矛盾终于激化。
李治坚决要求废掉王皇后，改立武媚娘，可是，长孙无忌等老臣却在朝堂上极力阻拦。李治给了长孙无忌最后的机会，他带着武媚娘亲自前往国公府上拜访舅舅，希望长孙无忌能妥协。可是，长孙无忌依旧摆出一副死猪不怕开水烫的架势，不同意李治废立皇后。
此时，朝中的明眼人都看出李治已忍无可忍。
在李治询问老臣李绩废立皇后的意见时，这位依附于长孙无忌的老臣保持中立，以“皇帝家事不宜过问”为由拒绝表态。李绩的态度为老臣们起了表率作用，一时间，老臣们纷纷选择置身事外。于是，李治顺利地将武媚娘册立为皇后，公然与长孙无忌叫板。
得罪了皇帝，长孙无忌自然没有好果子吃。
根据《旧唐书》记载：“四年，中书令许敬宗遣人上封事，称监察御史李巢与无忌交通谋反，帝令敬宗与侍中辛茂将鞠之。”长孙无忌莫名其妙地被卷入一场谋反案中。李治是自己一手扶持起来的皇帝，长孙无忌自然不可能造反，这桩谋反案肯定是有心人的栽赃。
