李东阳第二次在朱文征处见到这卷画时，他已是官方典礼的太常寺少卿，兼翰林院讲学士，乃皇帝身边的近臣。二次邂逅名画的李东阳“展完累日，为之欢惋不已”。过了几年，朱文征年事渐高，深知自己再也没有心力去保管手头这卷珍贵的《清明上河图》了，便将它出让给了内阁好友徐溥。徐溥于弘治十年回乡，弘治十二年徐溥病卒，徐溥得到《清明上河图》不到十年，一方面可能徐溥对李东阳文才、人格等方面都较为看好，另一方面是为李祁、李东阳祖孙聚首古画的掌故，等到徐溥临终时，在遗嘱中吩咐他的儿子徐文灿，在他死后将《清明上河图》转送给李东阳。
正德十年3月27日（1515年）68岁的李东阳在家中的怀麓堂，又一次展开了《清明上河图》画卷，写下了他的第二个长达千字的跋文。第二个跋云：
“右清明上河图一卷，宋翰林画史东武张择端所作。上河云者，盖其时俗所尚，若今之上（左土右冢）然，故其盛如此也。图高不满尺，长二丈有奇，人行不能寸，小者才一二分，他物称是。自远而近，自略而详，自郊野以及城市。山则巍然而高，隤然而卑，洼然而空。水则澹然而平，渊然而深，迤然而长引，突然而湍激。树则槎然枯，郁然秀，翘然而高耸，蓊然而莫知其所穷。人物则官、士、农、贾、医、卜、僧道、胥吏、篙师、缆夫、妇女、臧荻之行者、坐者、授者、受者、问者、答者、呼者、应者、骑而驰者、负者、载者、抱而携者、导而前呵者、执斧锯者、操畚锸者、持杯罂者、袒而风者、困而睡者、倦而欠伸者、乘轿而搴帘以窥者、有以板为舆无轮箱而陆拽者、又有牵重舟溯急流极力寸进，圜桥匝岸、驻足而旁观皆若交欢助叫百口而同声者。驴骡马牛橐驼之属。则或驮或载，或卧或息，或饮或秣，或就囊龁草首入囊半者。屋宇则官府之衙，市廛之居，村野之庄，寺观之庐，门窗屏障篱壁之制，间见而层出。店肆所蚤，则若酒若馔，若香若药，若杂货百物，皆有题扁名氏，字画纤细，几至不可辩识。所谓人与物者，其多至不可数，而笔势简劲，意态生动，隐见之殊行，向背之相准，不见其错误改窜之迹，殆杜少陵所谓毫发无遗憾者。非蚤作夜思，日累月积，不能到，其亦可谓难已。此图当作于宣政以前，丰亨豫大之世，卷首有？陵瘦金五字签，及双龙小印，而画谱不载。金大定年间，燕山张著有跋，据向氏书画记，谓与西湖争标图，俱选入神品。既归元秘府，至正间，为装池官匠，以似本易去，售于贵官某氏，某出守真定，主藏者复私之，以售于武林陈彦廉氏，陈有急又闻守且定，惧不能守，西昌杨准重价购之，而具述其故云尔。后又为静山周氏所得，吾族祖云阳先生为跋其后。又有蓝氏珍玩、吴氏家藏诸印，皆无邑里名字，不知何年复入京师。予始见于大理卿朱文征家，为赋长句，继为少师徐文靖公所藏，公未属？，谓云阳手泽所书在，治命其孙中书舍人文灿以归于予，其卷轴完整如故，盖四十余年，凡三见而后得也。呜呼！韩退之画记，其所系几何，旋复丧失，独其文奇妙，故传之至今。今有图如此，又于予有世泽之重，而予之文不足以发之，姑？其要如此。且见夫逸失之易而嗣守之难，虽一物而时代之兴革，家业之聚散，关焉，不亦可慨也哉！噫，不亦可鉴也哉！正德乙亥（1515）三月二十七日，李东阳书于怀麓堂之西轩，钤印二，怀麓堂印，大学士章。”
四、奸臣严嵩和太监冯保
明朝嘉靖时《清明上河图》被大收藏家陆完收藏。陆完，字全卿，号水村，江苏长洲人，成化年间进士，官至太子少保、兵部尚书。据载他收藏的书法中有怀素《自叙帖》、颜真卿的《朱巨川诰身》以及诸遂良的《倪宽赞》等。由于武宗依然怠政荒淫，宁王朱宸濠便重金贿赂武宗身边一干人等，其中就包括陆完，他为朱宸濠在朝廷上说过好话，帮助朱宸濠为叛乱做准备。后来提督南赣军务都御史王守任平叛朱宸濠的叛变，在查抄宁王府时，陆完与朱宸濠来往的信件被发现，陆完罪当处死，但朝廷念他正德五年平定刘六、刘七的农民起义军有功，便将其谪戍福建靖海卫。
陆完所题跋：
“图之工妙入神，论者已备，吴文定公讶宣和画谱不载张择端，而未著其说，近阅书谱，乃始得之。盖宣和之作，专于蔡京，如东坡、山谷，谱皆不载，二公持正，京所深恶耳。择端在当时，必亦非附蔡氏者，画谱之不载择端，犹书谱不载苏黄也。小人之忌嫉人，无所不至如此，不然则择端之艺其著于谱成之后欤！嘉靖甲申（1524）二月望日，长洲陆完书。钤印三，陈湖，青泉白石，吴郡陆氏。”
《清明上河图》流传到这里有三种说法，都来自前人记载，先说严嵩、严世蕃父子，严嵩（1480——1569），表字惟中，号介谿，分宜（今江西分宜）人，弘治十八年（1505）考中进士，改庶吉士，授编修，以后引疾归家十年；还朝后，累官至南京吏部尚书；嘉靖十五年（1536）十二月，入京为礼部尚书盘踞津要，凡21年。严嵩排斥异己、结党营私，可谓权倾朝野，其子严世蕃，其孙严鹄、严鸿也个个钩爪锯牙。
其一：明人李日华《味水轩日记》上记载说：当年严嵩柄国，得知《清明上河图》为无上神品，就派人到处搜寻，这时画还在陆家（据文嘉《钤山堂书画记》记载，陆完死后，他的儿子急着要用钱花，就将《清明上河图》卖给了昆山顾鼎臣家）。陆完死后由夫人保管。她也非常珍重宝爱，就把画缝在一个绣花枕头中，坐着还是睡着，都随身带着，寸步不离身，即使是亲生的儿子，也不能看到。夫人有一个外甥，姓王，善绘画，而且很乖巧，会说话，很是得夫人的欢心。趁夫人高兴的时候，就提出要求借看。夫人被他伶牙俐齿一说，不好不借，只有加以严格限制，不准携带笔砚，只能坐在小阁中观赏，也不许有其他人在场。这样王生往来两三个月，凡十数次观赏，逐渐将构图布局、位置暗暗记在心里，回去以后就把全图复制临仿了下来。这时都御史王忬为了迎合严嵩，正在用高价悬赏寻觅此图，王生拿自己的临摹本出售给王忬，获利八百两银子。王忬不知是赝本，就去献给严嵩。严嵩获此重宝，十分高兴。这时严嵩家里有个装裱匠姓汤，在装裱时发现画是赝品，就跑到王忬那里索贿，说是只要给四十两银子，就把事情隐瞒下来，王忬不予理会，汤姓裱画师怀恨在心，回去以后便把作旧的颜色冲洗干净，将新画露出，使严嵩大为难堪。严嵩认为王忬是有意欺骗戏弄自己，就借着蓟辽事件，把王忬陷害至死。王生也因这事受牵连，饿死在监狱里。
但是，《味水轩日记》中记载看，说图有宋徽宗的签题，卷末有张择端的落款，有御书题诗，还有元代戴表元等名家的题跋。当时赝本主要有两本，其一为陆全卿之甥王姓者所作，另一为苏人黄彪所作。还有《味水轩日记》注后称：“但张择端者，南渡画院中人……”明显与事实不符，所提到的《清明上河图》应该不是张择端的真迹。
李日华，字君实，嘉兴人，明神宗万历二十年进士，官至太仆寺少卿。能书能画又精于鉴赏，所作笔记内容多论书画，著有《紫桃轩杂缀》。《味水轩日记》记载时间由万历三十七年至四十四年（1609-1616），其上的资料对研究其他版本《清明上河图》有一定参考价值。
以下为《味水轩日记》的记载：
“万历三十七年七月七日，霁，乍凉，夜卧冷簟，小不快。客持张择端文友《清明上河图》见示，有徽宗御书“清明上河图”五字，清劲骨立，如褚法。印盖小玺。绢素沉古，颇多断裂。前段先作沙柳远山，缥缈多致。一牧童骑人物，列肆竞技，老少妍丑，百态毕出矣。卷末细书臣张择端画，织文绫上御书一诗云：“我爱张文友，新图妙入神。尺缣该众艺，采笔尽黎民。始事青青蚤（同早），成年白首新。古今披阅此，如在上河春。“又书赐钱贵妃印、内府宝图长方印。另一粉笺，贞元元年正月上元月日，剡源戴表元一跋。又一古纸，李冠、李巍赋二诗。最后天顺六年二月，大梁岳浚文玑作一画记，指陈画中景物极详。又有水村道人及陆氏五美堂图书二印章，知其曾入陆全卿尚书笥中也。后又有长沙何贞立印，又余姻友沈凤翔超宗二印记。超宗化去五六年矣，其遗物散落殆尽，此卷适触余悲绪耿耿也。《清明上河图》临本，余在京师见有三本，景物布置俱各不同，而俱有意态。当是道君时奉旨，令院中皆自出意作图进御，而以择端为最，供内藏耳。又余昔闻分宜（严嵩）相柄国，需此卷甚急，而此卷在全卿家。全卿已捐馆，夫人雅珍秘之，诸子不得擅窥。至缝置绣枕中，坐卧必偕，无能启者。有甥王姓者，善绘性巧，又善事夫人，从容借阅。夫人不得已，为一发藏。又不欲人有临本，每一出，必屏去笔砚，令王生坐小阁中，静默观之。暮辄餍意而去。如此往来两三月，凡十数番阅，而王生归辄写其腹记，即有成卷。都御史王忬迎分宜旨，悬厚价购此图。王生以临本售八百金，御史不知，遽以献。分宜喜甚，发装潢匠汤姓者易其标识。汤验其赝，索、贿四十金于王，为隐其故。王不信，吝予。因洗刷，露其新伪，严大（左月右无）王，因中之法，致有东市之掺。夫王固功名草草之土士，宜不具鉴，分宜少颇淹雅，晚年富贵已极，搜阅甚多，宜一见了了。而、王生之伪，必藉老匠以发，则临本之功，亦非泛泛者。今临本不知何在，而真者独出，亦有数存乎其间耶？夫书绘本大雅之玩，而溺者至以此倾人之生，谄者至以此媒身之祸，岂清珍之品，本非势焰利波所得借资者耶？所谓卫懿公之鹤，不如嵇、阮之酒。观此，则有癖古之嗜者，不当复媒荣（左月右无）。而都显倨者，亦可推此以逊寒士矣。王生号振齐，亦因此构仇怨，瘐死狱中，或云真本为卫元卿所得，元卿续献之严，伪本乃败。未知的据。原注：《清明上河图》临本，王世贞《弇州山人四部稿》卷一六八《清明上河图别本跋》云：“《清明上河图》真赝本，余俱获寓目……（真本）初落墨相（严嵩）家，寻籍入天府，为穆庙所爱，饰以丹青。赝本乃吴人黄彪造，或云得择端稿本加删润，然与真本殊不相类，而亦自工致可念，所乏腕指间力耳，今在家弟（敬美）所。此卷以为择端稿本，似未见择端本者。其所云，于禁烟光景亦不似，第笔势遒逸惊人，虽小粗率，要非近代人所能办。盖与择端同时画院祗候，各图汴河之胜，而有甲乙者也。吾乡好事人遂定为真稿本，而谒彭孔嘉（年）小楷、李文正（东阳）公记、文徽仲（徵明）苏书、吴文定（宽）公跋，则寿承（文彭）、休承（文嘉）以小行代之……然不能断其非则端笔也。”同题又以篇云：“而清明上河一图，历四百年而大显，至劳权相出死构，再损千金之值而后得。咦，亦已甚矣。”王世贞所述未涉其夫被*与图的关系，清谷应泰《明史纪事本末》卷五十四云：“严嵩以忬愍杨继盛死，衔之。忬子世贞又从继盛游，为之经纪其丧，吊以诗。嵩因深憾忬。严世藩尝求古画于忬，忬以临幅类真者以献。世藩知之，益怒。会滦河之警。鄢懋卿乃以嵩意、为草，授御史方辂，令劾忬。嵩即拟旨逮系。爰书具，刑部尚书郑晓拟谪戍。奏上，竟以边吏陷城律弃市。”《野获编》卷八《严相处王弇州》云：“王弇州为曹郎，故与分宜父子善。然第因乃翁思质忬方总督蓟辽，姑示密亦防其忮，而心甚薄之。每与严世藩宴饮，辄出恶谑悔之，已不能堪。会王弟敬美继登第，分宜呼诸孙切责，以不克负荷诃诮之。世藩益恨王，日谮于父前。分宜遂欲以长史处之，赖徐华亭（阶）力救得免……后分宜因唐荆川（顺之）阅边之疏，讥切思质，再入鄢剑泉懋卿之赞决，遂置思质重辟……当华亭力救弇州时，有问公何必乃尔。则云：此君他日必操史权，能以毛锥*人。一曳裾不足锢才士，我是以收之。人咸服其知之。”同书卷二《为画致祸》云：“严分宜势炽时，以诸珍宝盈溢，遂及书画骨董雅事。时鄢懋卿以总鹾使江淮。胡宗宪、赵文华以督兵使吴越，各承奉意旨，搜取古玩不遗余力。时传闻有《清明上河图》手卷，宋张择端画，在故相王文恪（鏊）胄君家。其家巨万，难以阿诸动，乃托苏人汤臣这往图之。汤以善装潢知名，客严门下，亦与娄江王死质中丞往还，乃说王购之。王时镇蓟门，即命汤善价求市。既不可得，遂嘱苏人黄彪摹真本应命，黄亦画家高手也。严氏既得此卷，珍为异宝，用以为诸画压卷，置酒会诸贵赏玩之。有妒王中丞者，知其事，真发为赝本。严世蕃大渐怒，顿恨中丞，谓有意绐之，祸本自此成。或云即汤姓怨弇州伯仲，自露始末，不知然否。”以文房清玩致成大狱，严氏之罪固当诛，但张择端者，南渡画苑中人，与萧照、刘松年辈比肩，何以声价陡重且为祟如此。”
其二：明人沈德符《野获编补遗》记载说：严嵩权势炽热的时候，家中的奇珍异宝，应有尽有，就开始转向搜集古董字画。其时鄢懋卿总理淮、浙盐政，胡宗宪总督吴、越兵事，他们都是严嵩的党羽，秉承主子的意旨，在江南一带搜罗蒐集古董字画，不遗余力。他们听说张择端的《清明上河图》在已故内阁首辅王鏊的家里，但其家巨富，难以用钱财打动，就找到一个叫汤臣的苏州人想办法。汤是一个装裱匠，在严嵩家里作事，同时与王也有往来，就去鼓动王忬把画买下来。王忬当时镇守蓟门，即命汤出高价求买，仍然不可得，遂找到一个叫黄彪的苏州人临摹了一本，送给了严嵩。严嵩得到这一伪本，视为异宝，大摆筵席宴请王公贵人，在酒酣耳热时，把画拿出来叫大家玩赏，其中有一个人平时十分忌妒王忬，略微听到过黄彪临摹的事，就当着众人面指出是伪本，使严嵩父子当场下不了台，顿时记恨王忬，认为是有意来捉弄他。后来王忬被*，祸根就在这里。又有一说，是汤姓裱画师怨恨王忬的儿子王世贞、世懋兄弟，是自己有意在严嵩那里露出事情经过的。
其三：清人顾燮公《消夏闻记》上的记载，更为曲折离奇，故事说：太仓王忬家里收藏有《清明上河图》，严世蕃知道后强行索要，王忬舍不得给，就请一个高手临摹复制一本送去。早先王忬在巡抚两浙时，有一个姓汤的裱画工生活非常困难，王忬很同情他，就带回到自己家中作一些活计，后来又推荐给了严世蕃。当王忬把仿本《清明上河图》送到严家时，恰好汤姓裱画工在旁边，就对严世蕃说：这画我见过，送来的是假的，只要看屋角上麻雀是不是一脚踏两瓦就可以验证。画展开后果如其言，严世蕃心里感到不是滋味，既恨王忬，也看不起姓汤的，再也不重用他。恰好俺答部入寇大同，王忬为蓟、辽总督，严氏党羽鄢懋卿唆使御史方辂弹劾王忬御边无术，王忬就被*害了。
后严嵩倒台后，家产被抄入宫中，《清明上河图》回到了紫禁城宫中。
到明穆宗时，穆宗不喜欢书画，就常常将宫中所藏的名家名作高价卖给皇亲国戚。成国公朱希忠趁机向皇上上奏要求把《清明上河图》赐赏给他。明穆宗虽然不懂书画，但也知此画为传世珍品，便抬高价格，抵应给他的俸禄，自以为是给朝廷省下了一笔银两，可谁都知道有些珍宝是根本不能用价钱来衡量的。
正在这笔生意要成交时，《清明上河图》却不翼而飞，宫中又传出一个离奇的故事：一个小太监将《清明上河图》从内府中偷了出来，他怀揣着画卷走在紫禁城中，由于做贼心虚，慌忙之中将画卷藏在宫殿阶梯中的一个排水孔里以便日后再取，可是天不遂人愿，在当夜就下起了飘泼大雨，而且一下就下了三天三夜。几天后那太监再来取画卷，那画卷已是破旧不堪，画面已模糊不清。此事无实据可查，《清明上河图》失踪案从此就不了了之了。《清明上河图》也就渐渐地远离了人们的视线，销声匿迹了。在明人詹景风的《东图书览编》中收入了这个故事。但是我们今天仍能在故宫博物院看到《清明上河图》，而且画卷也完全没有水浸泡过的痕迹。可是为甚麽会出现这样一个在当时广为流传的故事呢？
这个故事流传了十几年之后，当《清明上河图》又一次现世，人们才知道《清明上河图》并未被消失匿迹。只是这幅名画上又多了一个名叫冯保的人的笔迹，他为《清明上河图》题上跋序这样写到：
“余侍御之暇，尝阅图籍，见宋时张择端《清明上河图》，观其人物界画之精，树木舟车之妙，市桥村郭，迥出神品，俨真景之在目也，不觉心思爽然。虽隋珠和璧，不足云贵，诚稀世之珍宝欤！宜珍藏之。时万历六年（1578），岁在戊寅，仲秋之吉，钦差总督东厂官校办事、兼掌御用监事、司礼监太监、镇阳双林冯保跋。钤印四，侍御清，冯永享收藏书画记，冯保印，永享。”
从他在《清明上河图》上写的题跋来看，写下了一些迥出神品之类赞美此画的文字，再细看也没有说明到此画的来龙去脉，那他究竟是怎麽得到《清明上河图》的呢？这些年《清明上河图》在他手中，他为甚麽不拿出来向人炫耀一番呢？谁人不知道家藏这样一幅名画是光宗耀祖的事呢？但恰恰因为这样他才不能声张，假使是由皇帝赏赐，他在题跋中一定大书特书，某年某月某日大明天子赐《清明上河图》于我，但在冯保的跋序中只字末提。最好的解释是：《清明上河图》被冯保从宫中盗出，为了掩盖他盗画的罪行，编造这样一个故事就是最好的掩人耳目的妙计。
太监冯保，深州（今河北深县）人，号双林，隆庆元年（1567）提督东厂兼掌御马监事。神宗即位后，任司礼监掌印太监，兼掌东厂（明代特有的特务机构），集内外大权于一身，权倾朝野。因与首辅高拱结有私怨，与张居正相结，将高拱罢逐。内倚太后，外侍张居正。穆宗死后，他挟持10岁的万历皇帝，气势甚盛，举朝恶之。且贪婪成性，聚敛无度，家赀极富。冯保与外臣勾结，假传遗诏言“阁臣与司礼监同受顾命”。气势之甚，令满朝文武敢怒而不敢言。但他有较好的文化素养，善书法、通乐理，在司礼监时，曾监刻《启蒙集》、《帝鉴图说》、《四书》等。在万历六年（1 5 7 8年）冯保终于忍受不住诱惑，自己在图后写下了题跋，称自己为“钦差总督东厂官校办事兼掌御用干事司礼监太监”。他将《清明上河图》在民间变卖，《清明上河图》又在民间若隐若现。后来，等到张居正死，太后归政，遂遭排挤，谪为奉御，被逐往南京。几年后冯保病死，家产被抄没，才发现他的家产富可敌国。
之后《清明上河图》之上又出现了一个署名为如寿的人的题跋：
“汴梁自古帝王都，兴废相寻何代无？独惜徽钦从北去，至今荒草遍长衢。妙笔图成意自深，当年景物对沉吟。珍藏易主知多少，聚散春风何处寻。鹭津如寿。钤印一， 如寿印。”
此处不知此“如寿”为何人，尚待深入研究。
