借用苹果公司一句广告语：“唯一的不同，是处处不同”，相比较W222代迈巴赫S级，全新迈巴赫S级采用了以大屏为主的设计战略，中间一块瀑布式的触控屏从中控台纵向延伸，并与扶手箱和中控杯架区域连成一个整体，在息屏状态下，宛如一个整体。
全新的三辐式方向盘也更加立体，多功能按键已全部为触控的设计，外圈采用了真皮包裹，并且具有方向盘加热功能，虽然全新迈巴赫S级的方向盘科技感有余而豪华感不足，但这也与内饰整体风格相符，并且由于全新奔驰S级打前站，也就不觉得奇怪和惊讶了。但与全新奔驰S级不同的是，在方向盘靠近下方的位置，多了一个迈巴赫的英文标识。
出风口也由之前的圆形变成了矩形，外圈采用了镀铬的包裹，据悉，全系迈巴赫搭载的四区Thermortonic自动空调控制系统，由17个步进电机来控制温度和空气前部分布，由20个步进电机来控制后排的独立空调，以实现完美的车内空气以及温度体验。
全液晶仪表盘的尺寸为12.3英寸，分辨率相比较上一代产品有了很大进步，并且此次还支持裸眼3D，无需佩戴3D眼镜就可以实现3D效果。支持六种主题模式，利用集成在屏幕中的摄像头，捕捉乘坐者观看屏幕时双眼的位置和距离，分析观看者不同位置的不同透视效果，通过算法结合处一种特殊的屏幕像素结构和复杂的屏幕矩阵，实现不同位置下不同的像素组合，达到一种肉眼可感知的景深，由此实现裸眼3D效果。
