若患者并非健康人群，而是患有慢性气道疾病，例如已出现免疫功能损伤及免疫屏障破坏的情况，病原体清除能力显著受到影响。相关研究已明确指出，慢阻肺病及慢性支气管炎等慢性气道疾病的患者，其单核细胞活性明显降低，CT4阳性细胞、T淋巴细胞、成熟T细胞总数及CD8阳性细胞淋巴数量均有所减少。此外，支气管扩张和慢阻肺病患者在抗体方面，IgA抗体分泌亦减少。这些免疫细胞和抗体正是正常人群在感染后，固有免疫和肾性免疫应答过程中所需。若在慢性气道疾病患者体内，这些免疫细胞和抗体明显降低，将导致免疫应答反应减弱，进而使病原体清除能力降低。因此，慢性气道疾病患者在感染后，病情往往较正常人群更为严重。这就是免疫损伤导致的慢性气道疾病患者感染加重现象。[25-30]
一项研究（图左）纳入60例慢阻肺病患者及50例健康志愿者，观察基线状态下慢阻肺病患者外周血单核细胞细胞的吞噬活性及相应药物的改善作用。黑色柱线图代表的是健康人，蓝色柱线图代表的是慢阻肺病患者。可以看到，显示慢阻肺病患者外周血单核细胞吞噬活性相比健康人群显著降低；另一项研究（图右）纳入89例慢性支气管炎及89例健康志愿者，收集外周血，分离出单核细胞，比较两组患者单核细胞活性。同样，黑色柱线图代表的是健康人，蓝色柱线图代表的是慢性支气管炎患者。可以看到，显示慢性支气管炎患者外周血单核细胞吞噬指数相比健康人群显著降低。两项研究结果说明，相比健康人，慢阻肺病患者外周血单核细胞吞噬活性显著下降，相比同年龄组健康人，慢支患者外周血单核细胞吞噬指数显著下降。[25、26]
一项前瞻性队列研究，纳入13例慢阻肺病稳定期患者，在研究期间发生18次急性加重时间，分析CD4阳性及CD8阳性T细胞在急性加重期间的变化等。图左是急性加重期外周血CD4阳性T淋巴细胞数量变化，图右是急性加重期外周血CD8阳性T淋巴细胞数量变化。结论显示，相比稳定期患者，慢阻肺病急性加重患者外周血CD4阳性及CD8阳性T淋巴细胞数量显著下降。表现趋势是一样的，而且都出现了统计学差异。这也意味着和稳定期的慢阻肺病患者相比，一旦出现急性加重，这些患者的CD4阳性T淋巴细胞和CD8阳性T淋巴细胞的数量都表现为明显下降。[27]
从支气管扩张症的抗体角度进行分析。众所周知，IgA、IgG、IgM抗体缺乏是导致支气管扩张症的一个重要因素。根据左图所示，免疫缺陷在支气管扩张症的发生中主要表现为IgA、IgG、IgM抗体水平下降。进一步观察右图的柱状图表，IgA、IgM抗体联合存在缺陷的患者中，支气管扩张症的患病率分别为32%、28%、48%。这些研究均表明，IgA、IgM抗体缺乏，尤其是联合缺乏，将显著增加支气管扩张症患者的患病风险。[30、31]
小结：通过上述所有数据可以看出，慢性呼吸系统疾病患者存在免疫功能受损和炎症增强。无论是慢阻肺病、慢支、支气管扩张症，还是吸烟引起的慢性气道炎症，都可引起气道上皮免疫防御损伤，表现为气道上皮细胞损伤及结构改变，黏液-纤毛清除功能受损；都可引起固有免疫细胞功能受损，表现为吞噬细胞吞噬功能减弱，炎症因子和细胞激活，气道炎症增强；都可引起适应性免疫功能受损，表现为调节性T细胞和效应T细胞数量及功能下降，B细胞减少，免疫球蛋白水平降低。[30、32-39]
慢阻肺病患者气道菌群失衡进一步增加急性加重风险
在基础免疫功能受损情况下，慢性气道疾病尤其是慢阻肺病患者气道菌群失衡对于急性加重风险的影响有哪些呢？有研究提示：肽聚糖受体NOD2和脂多糖受体TLR4是一类可以识别微生物抗原的模式识别受体(PRR)，慢阻肺病和吸烟患者NOD2和TLR4减少，导致患者单核细胞对细菌的免疫识别降低，进而增加细菌的易感性；GM-CSF和TNFα是具有感染防御功能的细胞因子，细菌感染后吸烟慢阻肺病患者单核细胞释放的细胞因子(如GM-CSF和TNFα)减少，说明在预防细菌感染时慢阻肺病患者的单核细胞功能活性下降，对细菌感染易感；IL-10是在细菌感染清除后抑制细胞因子表达的调节因子，可预防慢性炎症的产生。慢阻肺病患者中IL-10水平下降，导致慢性炎症的产生。结论：慢阻肺病患者对细菌的免疫反应存在缺陷，导致细菌感染的易感性增加，而呼吸道细菌感染会增加慢阻肺病急性加重风险。（注：GM-CSF：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子；TNFα：肿瘤坏死因子α。）[40]
