《后汉书·卷三十六·百官志》载：“小黄门，六百石。本注曰：宦者，无员。掌待左右，受尚书事。上在内宫，关通中外及中宫已下众事，诸公主及王大妃等有疾苦，则使问之。”
公元82年，窦皇后诬陷宋贵人“挟邪媚道”，“挟邪媚道”是当时一种非常迷信的做法，也就是厌胜之术。意思是将一种具体的事物作为被诅咒对象，而致使被诅咒的人死亡。
当时窦皇后就诬陷宋贵人想用“菟”（即菟丝子，一种中药）作为诅咒物，意将当时的皇帝汉章帝诅咒致死，以便让她的儿子刘庆早日当上皇帝。
汉章帝听后就命令蔡伦审理此案，在案件审理过程中，窦皇后又暗中指使蔡伦按照她的意愿给宋贵人定罪。
最后，宋贵人在狱中自尽，太子刘庆被废为清河王。刘庆虽然没能当上皇帝，但他的儿子刘祜却做了皇帝，也就是汉安帝，这件事为蔡伦的死埋下了伏笔。
公元88年，蔡伦提升为“中常侍”（多以宦官担任此职，并授以重任），这是汉朝宦官中的高级职务，负责传达皇帝诏令及管理文书，是皇帝身边的近臣，很有权力。
此时的蔡伦参与国家大事的谋划和军国大事决策，是皇帝重要的谋臣之一。《后汉书·蔡伦传》中写到蔡伦：豫参帷幄，尽心敦慎，数犯严颜，匡弼得失。
这十六个字，将蔡伦那种公而忘私、不惧个人安危、匡扶社稷、造福苍生的人生态度和价值追求刻画得淋漓尽致。
在中国古代“伴君如伴虎”，这种敢在君主面前犯颜直谏的忠臣凤毛麟角，更何况出身低微的宦官，皇家的家奴。这充分体现了蔡伦超常的智慧、巨大的勇气和坚定的信念。
不久，蔡伦又兼任“尚方令”也就是尚方作坊的主管（“尚方”是负责管理皇室金库和宫廷内部事务的机构“少府”所属的重要部门，专门为皇室制造御用器物，拥有显赫权势、雄厚财力和全国选拔的优秀工匠），蔡伦受命为“尚方”的主管，负责监督皇室器物的制作。
在此期间，蔡伦在工艺技术及对此类事物的管理上显露才华。公元97年，窦太后去世，她的所有随葬品都是蔡伦主持监制的，每一件都做得精工坚密，成为了后世的典范。
