1959年6月3日，新加坡自治邦成立，而人民行动党也在自治邦政府的首次选举中成为立法议院第一大党，由李光耀出任自治邦政府总理。此后，李光耀一直希望与马来亚合并成立“马来西亚”，从而为新加坡经济发展提供保障。
马来西亚人的马来西亚和新加坡独立新马合并后，马来西亚联邦政府与新加坡自治邦政府在经济等多项政策上很快就产生严重的分歧。1964年，新加坡发生种族*乱，李光耀政府借此指责马来西亚总理东古·阿卜杜勒·拉赫曼与联邦政府试图推行种族沙文主义，使马来人在联邦内享有特殊的高等待遇，并在幕后煽动在新加坡的马来人反对新加坡自治邦政府。而联邦政府高层则对此十分反感，也因随后双方多次协商未果，导致新加坡最终在1965年被驱逐出马来西亚联邦，并于8月9日被迫宣布独立，李光耀为此落泪。
外交政策与中华人民共和国的关系新加坡初独立之时，李光耀曾对外说了这么一段话。我不是中国人，就如肯尼迪总统不是个爱尔兰人。慢慢的，世人会知道，新加坡姓李、姓高、王、杨、林的人们，外表上是中国人，说着华文，然而却与中国人不同。我们有中国人的血统，我们不否认这点。但重要的是，我们以新加坡的立场思考，关心新加坡的权益，而不是以中国人的立场，为中国人的权益着想。
李光耀领导的新加坡政府在1970年代开始与中华人民共和国交往，双方都放弃了之前的敌对政策（中华人民共和国国务院总理*曾指责李光耀是帝国主义的走狗）。1976年5月，李光耀应邀首次访华，会晤过中国共产党中央委员会主席*、国务院总理华国锋等多位中华人民共和国*。之后，他多次访中国大陆，和*、赵紫阳、李先念等中华人民共和国国家*会面。 李光耀对中华人民共和国**一直十分尊重，两人首次见面在1978年，时任国务院副总理*出访新加坡，并获李的高规格接待。
两人确实有许多共同点，例如在经济上皆力主市场经济和改革开放，皆留学欧洲，皆喜博览群籍知识丰富，极具理想抱负远见，施政手法精明务实，政治斗争经验丰富，有战争经验皆遇过生死关头，自奉甚俭而正直廉洁，两人都深具领导魅力等，因而李光耀与*两人被许多传媒拿来比较。1990年10月3日，新加坡共和国宣布与中华人民共和国建立外交关系，成为同中华人民共和国建交最晚的亚洲国家之一。
1992年9月，李光耀赴江苏考察，最后选择在苏州金鸡湖边的一片农田上启动并主导建设了了苏州工业园区的开发项目。2007年，在苏州工业园区成立15周年的大会上，李光耀表示，自己当初选址苏州是正确的。同年12月，中华人民共和国主席杨尚昆访问新加坡并与国务资政李光耀会谈，两人促成后来两岸历史性在新加坡举行的辜汪会谈。
据统计，2013年之前《人民日报》曾经12次称李光耀为中国人民的老朋友。但在更早的改革开放以前，曾经94次称李光耀为傀儡，是老朋友称呼的近8倍。
2018年12月18日，在中国庆祝改革开放40周年大会上，李光耀获颁中国改革友谊奖章。作为唯一获奖的东南亚国家政治人物，他获中国官方评价为，推动新加坡深度参与中国改革开放进程的政治家。
卸任之后1990年，李光耀辞去总理职务，担任内阁资政（Senior Minister），维持其在政坛的影响力，被指垂帘听政。
1997年3月，李光耀在控告反对党领袖邓亮洪诽谤的文件中，指邻国马来西亚柔佛州治安差，惹来马来西亚朝野震怒，事后李光耀破天荒地为其失言道歉。
2004年9月，李光耀之子李显龙接任总理后，英国《经济学人》杂志发表文章，指责新加坡政治中存在的裙带关系。李光耀威胁诉助法律，后该杂志刊登了公开的道歉信与赔偿。但是新加坡的反对党指《经济学人》因在新加坡设有地区总部，因此新加坡的法律对此有司法管辖权，才迫使《经济学人》道歉。
2006年9月15日，李光耀在公共政策学院主办的莱佛士论坛上，发表马来西亚和印尼政府有系统边缘化华人相关言论，引起与邻国马来西亚与印尼的外交风波。
2011年新加坡大选，李光耀在拉票时说：即使人民行动党输掉阿裕尼集选区，并非世界末日（意指行动党完蛋），可是阿裕尼选民可要后悔5年，因为行动党只会照顾她所胜的选区。。这一番忏悔论惹来在野党的攻击，而选民也不甘被李光耀威胁，纷纷出门万人空巷地聚集在反对党所举行的群众大会声援反对党候选人，这迫使时任总理李显龙公开向选民道歉，并说李光耀那一套有话直说的治理方式已不合时宜。李光耀的言论也间接导致行动党在大选中，获得建国以来最低得票率，并首次在阿裕尼集选区败给反对党工人党（人民行动党在独立后首次在集选区失利）。李光耀与另一位前总理吴作栋之后发表联合声明，宣布不会出任新内阁任何职务，自此李光耀正式引退。
