韩洁1, 张永生1, 孔新亮1, 孙文兵2
1 日照市中心医院
2 首都医科大学附属北京朝阳医院
胰腺浆液性微囊性腺瘤（SMAP）是一种少见的胰腺外分泌良性肿瘤，由Compagno等于1978年首次提出。2010版世界卫生组织消化系统肿瘤分类中，根据肿瘤囊腔的数量及大小将胰腺浆液性囊腺瘤分为SMAP和胰腺浆液性寡囊性腺瘤(SOAP)，并将SMAP定义为由围绕中央星状瘢痕的众多小囊构成的良性肿瘤，囊内衬有形态一致且富含糖原的立方形上皮细胞。
尽管提出SMAP这一概念已近40年，但由于发病率低，临床误诊误治多见，人们对其认识水平尚待进一步提升。本文对其临床特征、病理诊断、鉴别诊断、治疗措施等方面简述如下。
流行病学
SMAP罕见，占所有胰腺外分泌肿瘤的1%～2%。好发于中老年女性（约70%），平均66岁（34～91岁）。通常为单发，偶有多发。不同种族的患者均有报告。
病因
尚不明确，女性患者比例较高提示SMAP可能与激素及遗传因素有关。有些病例可能是Von Hippel-Lindau病的一部分。散发病例可见Von Hippel-Lindau肿瘤抑制基因的位点丢失和突变，该基因位于第3号染色体。
临床特征
SMAP最常见于胰体尾部（50%～75%），胰头部相对少见。因生长缓慢，临床症状大多不明显，常在体检或尸检中发现。体积较大时，可表现为上腹部无痛性包块，伴腹胀或腹部隐痛不适等。如肿瘤发生在胰头时，可引起恶心呕吐、消瘦、黄疸等胃肠道或胆道梗阻症状。
临床诊断
超声、CT和MRI是诊断SMAP的常用手段。超声常显示为边界较清的胰腺囊实性病灶，呈蜂窝状或类实质样回声，囊壁或分隔处可探及点线状彩色血流及动脉血流曲线。若伴有钙化则表现为中心强回声和声影。CT可显示孤立性肿块，边界较清晰，通常含有数个低密度小囊和中等密度间隔，偶见钙化。增强后肿块内间隔呈现轻度到中度强化，有时伴有明显的中央星状瘢痕，此可作为与无血运的胰腺假性囊肿和血运不丰富的胰腺癌相区别的重要依据。
腹部CT a:CT平扫胰腺体尾可见一不规则囊实性低密度影，呈多囊性有分隔，中心见不规则钙化；b:增强扫描门静脉期不均匀强化，间隔有轻度到中度强化，囊性部分无强化
CT对病变轮廓、囊的数目和最大囊直径、发生部位、囊壁特征及囊壁乳头等均有较好的鉴别，对钙化的敏感性高，有利于疾病的诊断。MRI平扫T1WI为低信号，T2WI微囊呈高信号，小囊和间隔清晰，间隔常常有轻度增强，壁光滑，中心瘢痕可延迟强化，肿瘤不侵犯周围脏器。
MRI平扫胰腺钩突部见不规则压脂T2WI明显高信号影，边界较清
超声、MRI在显示囊内分隔、囊内容物及乳头状结节方面有独特的优势，但超声对于较大病灶的定位及邻近结构的侵犯判定尚显不足，MRI具有较高的空间和密度分辨率，对不同小囊间的差别及细小囊壁乳头显示敏感性很高，并能清晰地显示肿瘤轮廓，但对间隔和囊壁的钙化分辨率较低。另一方面，超声操作简单，价格低廉，可以检测胰腺囊性占位并将之与实性占位相鉴别，可作为初级筛查手段。但由于腹部超声极易受肠腔内气体干扰，因此对明确诊断的价值相对有限，需结合其他检查措施。对于表现不典型的病灶，建议同时采用增强CT、 MRI等多种检查手段，以提高诊断的准确性。
病理诊断
大体表现
SMAP通常外观呈实性，切面表现为多房囊性肿物，由无数微小囊肿组成，囊腔围绕中央星状瘢痕排列，似海绵状，大多数囊腔较小，直径0.01～0.5 cm，少数直径＞2 cm，囊内充满清亮的浆液性液体。
肿瘤大体观察肿瘤切面呈蜂窝状
镜下所见
显微镜下，SMAP由多个小囊肿构成，囊内壁衬以单层柱状或扁平上皮细胞，细胞无异型性。上皮细胞胞质透明，内充满糖原，偶尔呈嗜酸性，但缺乏黏液，胞核居中，圆形或卵圆形，核仁不明显，无异型及核分裂。丰富胞质内糖原过碘酸雪夫染色阳性，用于证明内衬上皮的糖原含量。上皮下有一层肌上皮细胞，乳头缺如或不明显。间质血管丰富，几乎一半的病例有中央星状瘢痕。
显微镜观察 a：肿瘤由多个小囊腔组成，衬以单层扁平上皮细胞，细胞无异型性（HE染色，×40）；b：肿瘤囊壁上皮细胞，胞质透明，细胞核小、一致（HE染色，×100）
内镜超声引导下细针穿刺活组织检查（EUS-FNA）
EUS-FNA是诊断胰腺囊性疾病的重要措施，可以获取囊壁组织进行细胞涂片，可见不含黏蛋白的清晰背景，具有透明胞质的单层柱状上皮，偶尔还会有含铁血黄素的巨噬细胞。单纯EUS-FNA获取组织行细胞学涂片的准确性为17%，补充液基细胞学及细胞块切片或免疫组化可以提高诊断率。EUS-FNA抽取囊肿液进行检测分析有助于诊断。
免疫组化
肿瘤细胞上皮标志物如EMA、低分子量角蛋白CK7、CK8等通常呈阳性表达，提示肿瘤可能起源于泡心细胞或闰管系统；α-抑制素、CA19-9、MUC6等也常呈阳性；CEA、WT-1、Calretinin、CD31、D2-40均阴性。Ki67阳性指数通常＜1%，表明肿瘤增殖活性低。
免疫组化 箭头示肿瘤细胞CK7呈阳性表达（MaxVision两步法，×100）
电镜检查
电镜结构显示囊腔内衬形态一致的单层上皮细胞，其下有一薄层基底膜。腔面可见分化差的微绒毛或无微绒毛。胞质含丰富的糖原颗粒，线粒体、内质网、脂滴及多泡小体很少。高尔基复合体很难见到，未见酶原颗粒和神经内分泌颗粒，因此认为肿瘤起源于胰腺导管上皮细胞。
鉴别诊断
浆液性囊腺癌
组织学形态与SMAP几乎完全相同，二者很难鉴别，术前的影像学检查无法确定肿瘤的性质，术后病理检查也难以明确区分。确诊浆液性囊腺癌的主要依据是术中见肿瘤已向周围组织及淋巴结转移侵犯，血清肿瘤标志物的升高有助于判断肿瘤的恶性程度。结合多层螺旋CT，可以显示患者病灶位置与大小等，全面地显示胰腺囊腺瘤的特征性图像，观察囊腺癌的血管侵犯及远处转移的情况。目前超声内镜（EUS）被认为是诊断胰腺囊腺癌和囊腺瘤的理想手段，除获取高分辨率的病变影像，还可穿刺肿瘤获取肿瘤标志物和细胞学证据。当EUS结合囊液CA19-9和CEA诊断囊腺癌时，敏感性可达94.4%。
假性囊肿
假性囊肿病变是由于导管梗阻引起胰腺组织自身消化，导致胰液在胰周积聚，由肉芽组织或纤维组织等构成的囊壁包裹，形成缺乏上皮组织的囊肿。胰腺炎、创伤以及梗阻性肿瘤为最为常见病因。
黏液性囊腺瘤（MCA）
与SMAP相比，MCA好发于年轻女性，多见于胰体和胰尾。其特征是囊壁被覆分泌黏液的高柱状细胞，常形成乳头，囊腔内含黏液，淀粉酶消化后，过碘酸雪夫染色及阿尔辛蓝染色阳性，间质为致密的富于细胞的卵巢样结构。Sun等研究结果显示，增强超声检查有助于这两种疾病的鉴别。超声造影中肿瘤分叶状、蜂窝状和囊壁厚度＜3 mm是诊断SMAP的重要依据；而MCA最常见的情况是肿瘤圆形/椭圆形、分隔较少和囊壁厚度≥3 mm。侯丽艳等的研究结果显示，影像学检查囊壁厚度、囊壁不均质强化、实性成分不均质强化在胰腺黏液性囊性肿瘤良性组和恶性组间差异均有统计学意义。由于MCA恶性潜能非常高，故需要手术切除。
胰腺淋巴管瘤
是一种极为罕见的胰腺良性肿瘤，由于先天性淋巴结畸形，导致淋巴流动阻塞并淋巴管扩张而成的肿瘤样畸形，因与SMAP均为多房囊性肿物，且发病率均较低，影像学检查难以鉴别，确诊需行病理检查。显微镜下淋巴管瘤囊壁内衬单层扁平内皮细胞，糖原染色阴性，纤维间质内可见多少不等的淋巴细胞且可形成淋巴滤泡，通过免疫组化证实因子Ⅷ-R和CD31阳性，而角蛋白阴性。
实性假乳头状肿瘤
多见于10～35岁女性，男性少见。大多数位于胰头部或胰体部。切面呈分叶状浅棕色囊实性，夹杂出血变性及坏死区。镜下由实性区、假乳头区和囊性区以不同比例混合而成，实性区多位于肿瘤边缘，呈弥漫或巢状分布，部分囊性区可见出血及坏死，呈大小不一的腔隙结构，有的腔内充满红细胞，似血管瘤。乳头区常靠近肿瘤中心，可见复层的肿瘤细胞围绕纤维血管轴心生长，形成分支状假乳头结构或假菊形团结构。肿瘤细胞呈上皮样，大小小或中等，均匀一致，胞质嗜酸性或空泡状，细胞核圆形或椭圆形，部分细胞可见核沟，核染色质细，核仁不明显，核分裂象罕见，结合免疫组化PR、NSE、Syn、CD56、а-AT均阳性，CD10核/质阳性，CD99核旁点彩状阳性，可以作出明确诊断。
转移性肾透明细胞癌
胰腺附近脏器的恶性肿瘤可以通过直接扩散的方式转移到胰腺，其中肾脏是最常见的部位。肾透明细胞癌镜下有多种形态，最常见为巢状和腺泡状结构，有时肿瘤的囊性变非常明显，或者巢状或腺泡状结构可以扩张形成或大、或小的囊腔，肿瘤细胞胞质内有脂质和糖原，常规制片细胞变的透明，这时就需要和SMAP鉴别。肾透明细胞癌肿瘤巢间有纤细薄壁的血管包绕，形成丰富的血管网，肿瘤细胞膜清晰，部分细胞质嗜酸性，核形态及大小较一致，免疫组化标记示肿瘤细胞同时表达Vimentin和CD10，具有诊断意义。
治疗措施
SMAP是良性肿瘤，手术治疗是有临床症状的SMAP首选的治疗方法。通常认为手术切除全部瘤体即可达治愈目的，但具体采用何种手术方式，应综合考虑肿瘤部位、大小、良恶性判断、是否存在手术禁忌证和高危因素等情况。对胰头部肿瘤多实行胰十二指肠切除术，胰腺颈部和中部的肿瘤多实行胰腺节段切除，胰腺体尾部的肿瘤多行胰体尾部切除，并尽量保留脾脏。SMAP虽可以手术切除，但手术并发症较多，尤其是胰瘘发生率较高，严重者可引起患者死亡。
《胰腺囊性疾病诊治指南( 2015 版)》建议患者监测和随访，当肿瘤＞6 cm时应积极手术治疗。即使肿瘤＜6 cm，若出现以下危险因素亦应行手术治疗: (1）出现相关症状(如腹痛、肿块压迫、黄疸、呕吐等) ； (2) 肿瘤位于胰头部； (3)无法完全排除恶变；（4）出现侵袭性表现如肿瘤侵犯周围组织(血管、胰周淋巴结等) 。
因此对于无临床症状、肿瘤直径小、影像学特点典型的SMAP，结合临床特征和血清肿瘤指标，可以考虑监测和随访而无需手术。
预后
绝大多数患者预后好，文献报告罕有恶变。
SMAP为良性肿瘤，生长缓慢，罕有恶变。肿瘤直径小、影像学特点典型可随访观察，肿瘤＞6 cm 时或者肿瘤＜6 cm但出现上述危险因素时应积极手术治疗，未见有手术切除后复发或转移的证据。
引证本文：韩洁， 张永生， 孔新亮， 等. 胰腺浆液性微囊性腺瘤诊治进展［J］. 临床肝胆病杂志, 2018, 34(7): 1581-1584.
（本文编辑：王莹）
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