电影中的他，在1920年代进入清华大学，本来意气风发的他，很快发现自己置身于高手云集的地方，很快便泯然众人。英语成绩不及格，校园活动也懒于参加，陷入迷茫。与校长梅贻琦的一番谈话之后，他听从内心的声音，放弃实业学科，选择自己钟爱的文科。
这是他个人的一大步，也会对未来产生一些影响。
十几年后的1938年，抗日战争时期，清华大学迁至昆明，与北京大学、南开大学合并组建国立西南联合大学。
已经是文科教授的吴岭澜也置身其中。已过而立之年的他，面对的是与当年自己年龄相仿的一批年轻人。
在日本军机轰炸不断的情况下，他在防空洞内为学生讲课，讲起泰戈尔的诗歌。
电影用多线叙事的手法，将他和梅贻琦校长的谈话，以及泰戈尔在清华大学的演讲剪辑在一起。
在这种艰苦的环境，以及代代相传的传道授业中，吴岭澜理解了梅贻琦校长所说的“承认并寻找真实的自己，有所同情，有所原谅，有所担当。思考自我，反而有一种不懊悔也不羞耻的平和与喜悦。”
这是属于吴岭澜的“无问西东”。
也正是在这场防空洞授课之后，故事的第二个主人公，王力宏饰演的沈光耀，决定弃文从军，参加空军训练。
他本是完美的化身，家教良好，外形俊朗，无所不通。在西南联大这个集结了当时最优秀年轻人的地方，他都能鹤立鸡群。在同学眼里，他是“看上去什么都能做好的人”。
也因为如此，他选择担负起肩上的责任，而不是逃避。看到被日军轰炸过后残破的校舍，被战争摧残的孩子，他毅然加入空军。即便这个选择违背了父母亲的意愿，让母亲伤心流泪。
正如他自己所说，“这个时代缺的不是完美的人，缺的是从心里给出的真心、正义、无畏和同情。”
这是属于沈光耀的“无问西东”。
时间进入建国后初期，章子怡饰演的王敏佳、黄晓明饰演的陈鹏一出场就洋溢着青春活力。
