作者 | 付忠晓
单位 | 荆州市中心医院检验医学部
碰到血常规持续性三系减少的疾病，大家可能会想到再生障碍性贫血。再生障碍性贫血（aplasticanemia，AA）简称再障，是由于各种原因所致造血干细胞异常或/和造血微环境被破坏，使骨髓造血功能衰竭，引起外周血全血细胞减少的一组疾病。
其特征是骨髓中造血红髓被脂肪组织替代，导致外周血全血细胞减少，出现进行性贫血，感染及发热，出血的临床症状。但是，外周血三系减少，骨髓增生减低及淋巴细胞等非造血细胞增多的疾病，一定是AA吗？
案例经过
病史简介：男性，57岁，无明显诱因下头晕，乏力1月余，偶有咳嗽咳痰，无发热，未予治疗，现感头晕乏力进行性加重，于当地医院补液治疗后未缓解。为进一步诊治，近日于荆州市中心医院门诊查血常规示全血细胞减少，门诊以“全血细胞减少待查”收入血液科。
体格检查：体温36.5℃，脉搏88次/分，呼吸20次/分，血压122/66mmHg，神清，颈软，重度贫血貌，全身皮肤未见明显出血点及瘀斑，嘴角有糜烂，浅表淋巴结未触及明显肿大，脾大。左下肢可触及一约3cm*3cm包块，有压痛。
门诊资料：
血常规：WBC 1.61×109/L↓，HB 48g/L↓,RBC 1.24×1012/L↓，PLT 11×109/L↓，MCV 112fL↑淋巴细胞比例57%，中性粒细胞40%。网织红细胞0.42%↓。
铁代谢：铁蛋白1082ng/mL↑（11-306.8ng/mL）
Coombs实验：阴性
肝肾功能检查：总蛋白57g/L↓（60-80g/L），乳酸脱氢酶313U/L↑（80-285U/L），余大致正常
目前的结果，全血细胞减少，网织红细胞减少，感染？急性造血功能停滞？骨纤？急性白血病？恶组？反应性的？coombs阴性，排除自身免疫性溶贫。脾大原因待查，会不会是脾功能亢进导致的全血细胞减少呢？铁蛋白增高，思路不明，静待骨髓片吧。
第一次骨髓细胞学结果
本次骨髓象的整体感觉有点像AA，此时能简单的报告AA吗？显然不行。骨髓稀释？骨髓干抽？就算是AA，也必须多部位送检，排除其他疾病。几天后临床又送来第二个部位骨髓片，结果如下：
而且这次同时送检的骨髓活检组织
骨髓活检结果如下：
目前看来骨髓两个部位穿刺都显示骨髓增生减低。非造血细胞比例增高，粒、红、巨核三系明显减少。一切看来都挺支持AA。
但回头查看血常规红细胞参数，此病人是大细胞性贫血，与AA的正细胞性贫血矛盾，再者AA一般无肝脾肿大。但基本能排除急性造血功能停滞，骨纤，恶组等疾病。
患者目前诊断考虑AA可能，但目前的结果暂不能对PNH，MDS尤其是低增生性MDS进行鉴别诊断，建议临床医生进一步骨穿以明确诊断，同时进行血液病免疫分型，染色体核型等检测。
这次医生进行的胸骨穿刺取骨髓，骨髓象结果如下：
出乎意料，胸骨骨穿示骨髓增生活跃，可见一类原始/幼稚细胞，约占9%。这样首先排除了AA。那么低增生性MDS的可能性较大。
血液病免疫分型的结果如下：
免疫分型结果提示髓系细胞有髓系细胞分化，表达的异常，MDS不能排除。同时PNH全套检测CD55与CD59表达是正常的，暂不考虑PNH。染色体核型分析为46，xy,del(20)(q12)。此患者最终确诊为低增生性MDS。
案例分析
本次病例诊断过程中三次骨髓穿刺，一波三折，最终综合诊断为低增生性MDS。
我们都知道低增生性MDS与再障的诊断与鉴别诊断均需要骨髓多部位穿刺，了解骨髓的增生状态，各系细胞的比例及形态发育等。
从血液病实验室检验人员出发，本病例骨髓细胞形态学分析，髂骨部位骨髓增生减低且细胞病态不明显，容易误诊为AA。
本次胸骨部位骨髓增生活跃，易见原始细胞，且伴细胞病态发育，一下为我们的诊断指明了方向，显然不考虑AA。随着医学技术的迅速发展，目前临床诊断血液病都是基于MICM（形态学，免疫表型，细胞遗传学及分子生物学）的诊断模式综合鉴别。
该患者胸骨形态学原始细胞比例增多，但尚未达到白血病的比例，易见病态造血。免疫表型提示髓系存在分化，发育异常。染色体核型异常。尚未进行MDS相关基因检查。综合临床表现及实验室检查结果最终确诊为低增生性MDS。
知识拓展
低增生性骨髓增生异常综合征（hypocellular myelodysplastic syndorm,hypo-MDS）是MDS的一种特殊亚型。WHO分类将MDS界定为髓系恶性克隆性造血系统疾病，约10%的患者表现为hypo-MDS[1]。
hypo-MDS诊断标准需符合MDS诊断标准外，还需要符合>60岁者骨髓活检造血细胞容积<20%，≤60岁者该 指 标 ＜30%[2]。
hypo-MDS与再生障碍性贫血(aplastic anemia, AA)患者的临床表现极其相似，外周血象均可呈三系减少，骨髓象增生减低，易造成混淆，给诊断带来困难。
而≤60岁hypo-MDS与AA患者在治疗及预后等方面存在较大差异，故鉴别这两种疾病具有重要临床意义[3]。两者的鉴别诊断包括血常规参数，外周血形态分析，骨髓细胞形态学，骨髓活组织检查，造血祖细胞培养，细胞免疫表型，细胞遗传学及分子生物学等方面[4]。
对于一些排除诊断有困难的患者，密切随诊也是一种不得已而为之的手段。研究发现，一些初诊为AA的患者，在多次复诊复查骨髓象，骨髓细胞逐渐表现粒，红或/和巨核系明显的病态造血，尤其是红系[5]。
案例总结
本次病例诊断一波三折，最终还是落脚在关于hypo-MDS与AA的诊断与鉴别诊断。hypo-MDS与AA的临床和实验室表现相似，常给临床鉴别诊断带来一定困难。
对于髂骨骨髓增生减低，病态造血不明显而又高度怀疑MDS的患者，有必要行胸骨穿刺检查。胸骨骨髓增生活跃，更易发现粒系，巨核系细胞病态造血的存在，有助于确定hypo-MDS的诊断。
两者的鉴别诊断包括血常规参数，外周血形态分析，骨髓细胞形态学，骨髓活组织检查，造血祖细胞培养，细胞免疫表型，细胞遗传学及分子生物学等方面。
在诊断这两种疾病时一定要谨遵诊断指南。虽然hypo-MDS可采用类AA的IST方案治疗，但AA与hypo-MDS截然不同的病理本质决定了两者的临床转归与预后。
【参考文献】
[1]FattizzoB, Serpenti F, Barcellini W, Caprioli C. Hypoplastic Myelodysplastic Syndromes: Just an Overlap Syndrome?[J]. Cancers (Basel). 2021;13(1).
[2]中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组.再生障碍性贫血诊断与治疗中国专家共识（2017年版）[J].中华血液学杂志,2017,38(1):1-5.
[3]BenettJM,Orazi A.Diagnostic criteria to distinguish hypocellular acute myeloid leukemia from hypocellular myelodysplastic syndromes and aplastic anemia:recommendations for a standardized approach[J].Haematologica,2009,94(2):264.
[4]方悦之,倪军,王红,等.270例全血细胞减少患者骨髓形态学及外周血检查结果分析[J].中国实验诊断学,2017,21(5):795-799.
[5]Marsh JC,Ball SE.Guidelines forthe diagnosis and management of aplastic anemia[J].Br JHaemato,2009,147(1):43.
