1356年，朱元璋攻陷南京，易名应天府。他听从朱升之计，逐步扩充实力。1357年，耿炳文攻略长兴，徐达夺常州；朱元璋亲攻宁国，赵继祖攻江阴、徐达克常熟，胡大海攻略徽州、常遇春克池州，缪大亨攻克扬州。
1360年，朱元璋打败陈友谅于龙湾之战。1361年，受小明王封为吴国公。1363年，陈友谅于鄱阳湖大战中亡。1364年，朱元璋称吴王，建立政权，与占据平江的张士诚区别开来。同岁建立百官司属，以龙凤纪年，发布“皇帝圣旨，吴王令旨”之令。平定陈友谅后，张士诚与方国珍成为了新的攻打目标。1367年，攻下平江，张士诚自尽。
1367年，朱元璋精心规划北上之战，实行“先取山东，破元之屏蔽；既占河南，断其羽翼；夺潼关，斩断元朝门户；继攻大都，力保平安；再分兵西向，一举收复山西、陕西、宁夏。”这一战略部署中，徐达、常遇春领25万大军北上中原，胡廷瑞、何文辉横扫福建，方国珍降，杨璟、周德兴、张彬直取广西。北伐大计按计划成功。徐达先取山东，再西进汴京，随后攻陷潼关。并宣读《谕中原檄》，以“驱逐胡虏，恢复中华，立纲陈纪，救济斯民”为宗旨。
同年，朱元章于应天南郊正式称帝，改国号大明，钦点“洪武”年号。洪武元年（1368年）七月，明军挺进通州，八月，元顺帝逃回大都，元朝统治崩溃，明军收复幽云十六州。洪武二年（1369年），徐达平定陕甘，大败扩廓帖木儿。
洪武三年（1370年），徐达、李文忠、冯胜深入北元腹地，逼元昭宗远遁漠北。洪武四年（1371年），汤和、傅友德等击垮明夏，统一四川。洪武十五年（1382年），傅友德、蓝玉等收复云南，诛*元梁王。洪武二十年（1387年），傅友德、蓝玉等扫平辽东残元势力。洪武二十一年（1388年）三月，蓝玉所部明军生擒天元帝脱古思帖木儿等人。
洪武之治明朝初立，明太祖延用元朝宰相制，设立中书省辅助皇上治理国家。然而，随着元朝失势，朱元璋治国策略逐渐转向强化皇权、削弱相权、废止中书省以及丞相。废除丞相后，明太祖独揽六部大权，选拔文人为顾问。此外，还实施分封制，派诸子驻居军事重镇为王，由朝廷掌握军事指挥权。
洪武二十六年（1393年），朱元璋将全国划分成17个都司、3个行都司、1个留守司、329个内外卫、65个千户所。他发挥猛政利法治国，高举反腐倡廉的旗帜，从中央到地方都加以严惩。洪武六年（1373年），刘惟谦奉旨编订《大明律》，朱元璋亲自审阅，并三次修改后于洪武三十年（1397年）正式颁布。洪武十八年（1385年），《大诰》也即成。
元末明初，明太祖朱重八，以轻徭薄赋为策，致力于恢复社会生产。他劝农归耕，鼓励开垦荒地，如1370年，更是对北方郡县的荒地免去三年租税。此外，朱重八强制迁徙农民，助其提高耕作效率，提供耕牛、工具和种子，并规定农民拥有田地五至十亩者，须种桑、棉、麻各半亩。他大力兴修水利，推广经济作物，惩治豪强，释放奴隶，减轻税收，严惩贪官。另一方面，他命人丈地计量、户口清查，创立了里甲制。
朱重八天下平定之后，封赏功臣，但又猜忌权贵。1380年，他借胡惟庸之案，诛*胡惟庸等人，除去中书省，废除丞相一职。1390年，李善长死后，家属七十余人同遭殒命，牵涉其中者达三万余人。1393年，蓝玉因狂傲行径被族诛一万五千余人。再加上空印案与郭桓案，共有四桩大案。宋濂因孙被贬，病逝于路途中。
