明孝宗勤于政务，爱民如子，每日早、午两次上朝，严格限制宦官职权，高度警惕锦衣卫与东厂之威。他治法宽容，生活简朴，降低税赋，注重兴修水利、推进农业及经济的繁荣。弘治二年（1489年），他令户部左侍郎白昂修治黄河决口，弘治五年（1492年），又令工部侍郎徐贯治理苏松河道，历经近三年方告成功。
孝宗在位之时，经济繁荣，百姓安宁。然而，他疏于军务，无所建树，对北境危机亦无所作为。朝臣赞为“太平无事”，然而他却不许大臣议政，奏折多由内监批复，处理拖沓，缺乏贯彻落实。几年之后，孝宗疲于政务，崇尚符咒，积弊渐生。
1505年，朱厚照即位，宠信刘瑾八人，号为“八虎”。大臣刘健等主张*之，然朱厚照庇护，让刘瑾掌司礼监等机构，大臣动辄遭清洗，朝政黑暗。朱厚照亲任刘瑾、钱宁、江彬等宠臣，照耀门楣，竟称威武大将军、太师、镇国公朱寿。刘瑾暴虐，大臣噤若寒蝉。
明武宗即位后，下令在西苑太液池西岸建造豹房，其内部装修彼此通联，上下两层，密室相连。豹房内，他召来美女、乐工、僧侣、道士、方士，尽享逸乐，几个月未返紫禁城。他亦抽调边防军队至豹房，在练兵场上施战术，被称为“外四家军”。此间，明朝外部有鞑靼达延汗进犯，内部更有安化王叛乱、宁王之乱及民变等诸多危机。
1520年，武宗以征江西宁王为名南下游赏，擒获战败的宁王朱宸濠。归程中于清江浦泛舟，却突患疾病。1521年武宗卒于豹房，孝宗一脉无嗣。
嘉靖时期明武宗离世后，孝宗之侄、兴献王之子朱厚熜荣登帝位，是为世宗。他尊崇礼仪，行事独特。临朝之际，与礼部发生两次理论纷争。继位之后，因为朝臣引用北宋的“濮议”事件，而强行命令世宗尊奉亲生父母为皇叔父母，导致了大礼议之争。最终，世宗歼灭宦官集团及权臣势力，独掌大权，实现了朱厚熜的愿望。
世宗初年锐意改革，施行政惠，可惜稍纵即逝。翌年，世宗竟舍政务而去，尊崇道家，宠信方士，昼夜沐浴斋戒于宫中。更封道士邵元节为真人及礼部尚书。邵卒后，世宗转而陶仲文。
1542年，壬寅宫变在乾清宫殿起。此后，世宗迁居西院，沉溺于方术之言。他怠于廷政，导致严嵩独揽大权近二十载。严嵩两度当选内阁首辅，身兼吏部尚书。其子严世蕃自任“尚宝少卿，横行官场”，后晋太常寺卿，愈发肆无忌惮。严氏父子贪污受贿，排挤异己，乃至戮*功臣。严嵩擅长策论，深得世宗宠信。
嘉靖年间，家国饱受外侮。北方鞑靼入侵河套，明朝无能为力。俺答进攻大同，贿赂朝廷后转攻京城，终遭明军挫败，即庚戌之变。而东南沿海则有倭寇肆虐，戚继光与俞大猷联手剿灭倭寇，为隆庆开关奠定根基。葡萄牙人1557年登陆澳门，但明朝灭亡时，澳门仍属广东香山县管辖。1566年，明世宗离开人世，明穆宗继位，改年号为隆庆。
隆万改革明穆宗重用高拱、陈以勤、张居正等人推行改革，牵扯内阁斗争，徐阶黯然离场，实权落入张居正手上。隆庆末年，高拱重返朝堂。
明穆宗施行革新，平反冤案，召谏官归朝，其中包括海瑞。废止斋醮，撤西苑内大高玄殿、国明等阁、玉熙等宫及诸多亭台斋醮所立匾额。创新政策包括整顿吏制、严惩贪腐、缓解民困、充实国库等。具体包括考核官员、罢除贪官、减轻百姓灾后之痛、遏制土地兼并等。
