康熙力排众议，断然下旨，“准其撤藩”，还派专使前往云南，“帮助”处理相关事宜。
吴三桂闻讯，恼羞成怒，决定铤而走险，发动叛乱。
“三藩之乱”正式爆发。
起兵江南，天下响应吴三桂仗恃其军队能征善战，采取以攻为守的策略，四处出兵。
同时，令将士改穿明朝汉服，企图获得明朝旧臣和汉人的支持；又派使者到各省联络，拉拢当地官员；还写信给尚可喜、耿精忠，煽动二位藩王反叛。
战事一起，天平很快倒向吴三桂这一边：
（1）部下马宝占领贵州，进入湖南，四川方面，王屏藩也顺利占领。襄阳、广西先后倒戈；
（2）在吴三桂的蛊惑动员下，耿精忠起兵反叛，与吴联合攻占江西三十余城。尚可喜那个爱惹事的儿子尚之信，也决定“投吴反清”，吴三桂因此又控制了广东；
（3）原吴三桂的心腹王辅臣，也起兵反清，一举占领甘肃、陕西的部分地区。
（4）盘踞在台湾岛的郑经（郑成功之子），从澎湖攻入福建南部，想要分一杯羹。
仅一年多时间，长江以南的大部分地区，竟都被吴三桂掌控，而清军则集中在长江以北，双方形成了以长江为界的对峙状态。
吴三桂并不打算进军北上，而是欲与清朝以长江为界，分而治之。
诸心不齐，各个击破此时的大清风雨飘摇，好不容易打下的江山，一半都给了吴三桂。一时间，朝野震动，清廷大臣又对“撤藩”是否得当，展开了激烈的争论。
如此复杂又严峻的时刻，康熙展示出超常的冷静，他先*了吴三桂的儿子吴应熊，以表削吴之决心，随后经过仔细分析，采取了“各个击破”的策略：
（1）暂缓闽、粤的撤藩，即分化尚之信、耿精忠，孤立吴三桂。
（2）西线战场，王辅臣首先被策反（此人只是想捞钱）；东南战场，来自康熙的“安排”，郑经和耿精忠抢起了地盘，使得后者腹背受敌，不得不投降。
（3）耿精忠投降后，尚之信大惊，在广东也跟着投降。
（4）广西的孙延龄，因为与吴三桂的孙子发生冲突，在桂林被*，广西也投降。
（5）郑经此时在东部战线已孤掌难鸣，只能回台湾了。
康熙十七年3月，走投无路的吴三桂，匆匆在湖南称帝，定国号“周”，算是圆了自己的皇帝梦。五个月后，在清军压境、四面合围的境地下，吴三桂暴病而亡，其孙吴世璠即位，继续与康熙对抗。
清军渡过长江，发起全面进攻，夺回了大片失地，此时的吴军大势已去，吴世璠被迫逃回昆明。
