1938年7月，日军开始进攻武汉外围广大地区，投入陆海空三军35万兵力，出动飞机500余架、军舰120余艘。当时，日本天皇的命令明确表示：“此次大战所期待的，是使蒋政权降为地方政权。”
国民政府则以陆军120个师总兵力约110万人及全部海空军（战舰40余艘，飞机100余架）迎敌，蒋介石亲自坐镇武汉直接指挥。薛岳被调任第九战区第一兵团总司令，负责鄱阳湖西岸及南浔线防御。战至7月26日，张发奎失守九江。8月1日，薛岳奉命指挥九江至南昌以及鄱阳湖周围战事，他把7个军的兵力部署在德安、瑞昌、庐山地区，摆下一个他自称为“反八字阵”的阵势，迎战冈村宁次的第十一军。薛岳说：“我这个‘反八字阵’，如袋捕鼠，又如飞剪，敌犯右则左应，犯左则右应。敌若钻进来，就很难逃出去。”8月3日，日军一○六师团沿南浔铁路南下进攻南昌，到达庐山西麓马回岭附近，薛岳率部在九江南部金官桥设置主阵地，予以迎头痛击。他命令第七十军、第八军、第四军参战部队不许后退半步，否则军法从事！日军以坦克、飞机、大炮配合步兵强攻，兼以施放毒气，硬是不能越雷池半步！战斗打得异常惨烈，持续到15日，双方均死伤惨重。最终，日军一〇六师团陷入薛岳部包围之中，师团中小队长半数伤亡，两个联队长（大佐级）阵亡于金官桥前沿。后来缴获的敌军日记记载：“几次进攻中，庐山上的迫击炮弹如雨点般从天而降，皇军大受威胁，死伤可怕。”
日军一〇一师团企图包围薛岳部队的侧后，切断南浔路。此计被薛岳识破，他命令王敬九率领的第二十五军两个师，严守星子镇和隘口镇，迎击敌一〇一师团，并命令王敬九：坚守的时间越长越好，为第一兵团歼敌创造有利条件。
王敬九在星子镇坚守了七天七夜，后又撤守隘口镇。敌一〇一师团进攻直到9月底，伤亡过半，却始终未能突破中国军队阵地。冈村宁次只好命令一〇一师团停止进攻，另增派敌二十七师团从瑞昌、武宁方向进攻。薛岳立即调集部队，并电令各守军指挥官：“不能坐以待毙，要组织部队实施反攻。”于是，中国军队发动反攻，在麒麟岭全歼敌二十七师团一个联队。
由于薛岳急于堵死各方向漏洞，不知不觉间，南浔、瑞武线之间形成了一条狭长的巨大空隙。日本空军很快发现中国守军出现的这一空隙。9月25日，日军一部突破了五台岭守军的薄弱防线。10月1日、2日，敌一〇六师团主力万余人进至德安万家岭一带。正准备离开德安前线返回南昌去的薛岳，虽得知日军一〇六师团与守军脱离接触，但尚未意识到危险。当南昌的第九战区司令长官陈诚和武汉军委会来电询问战况时，他的答复仍是：“各线平静，一切正常。”
白云山地区担任中国军左翼守卫的是刚从金官桥一线撤下来不久的第四军。金官桥一战，欧震将军指挥的第一军吃了日军迂回侧后的苦头。要不是第七十四军的掩护和第四军拼力死战，第四军险些撤不下来。得到搜索队不断传来发现日军的报告，欧震下令全军转身布防，将向东防御变为向西攻击，一时把敌一〇六师团拖在了原地。
欧震一面阻敌，一面急电第一兵团司令薛岳。欧震的报告，使薛岳大吃一惊，他立即给陈诚和蒋介石发电说：敌一〇六师团钻隙精神甚强，已突至我白云山一线纵深，我兵团拟抽调大军，歼灭突入该敌，以定后方。
得到蒋介石和陈诚的同意后，10月2日，薛岳急电南浔、德（安）星（子）方面的第四、第七十四军及第一八七、第一三九师，从东面包围万家岭日军，切断其可能回缩的退路。同时，再电瑞武线的新十三师、新十五师、第九十一、一四二、六十及预六师，包围万家岭西半面。一时间，12个师10余万中国大军飞调万家岭，把敌一〇六师团1万多人团团包围在10平方公里的山岭中。包围圈形成后，薛岳下达各部队于7日开始总攻，10日结束战斗的命令。战后，敌一〇六师团万余人被歼，被俘300余人，仅有不足千人逃逸，是为“万家岭大捷”。“万家岭大捷”是中国军队全歼日军一个师团的战斗，相比之下，在整个武汉保卫战过程中，日军始终未能全歼我军一个师。当时，曾经是薛岳老校友的新四军军长叶挺盛赞：“万家岭大捷，挽洪都于垂危，作江汉之保障，并与平型关、台儿庄鼎足而三，盛名当垂不朽。”
“万家岭大捷”，成全了薛岳，也成全了第七十四军。战斗打响前，蒋介石曾致电薛岳，要他把伤亡惨重的七十四军调到长沙修整。薛岳回电：“调不下来。”蒋二次来电说：“第七十四军在岷山伤亡甚大，应予调下整补。”薛答：“赣北各军作战时间都比七十四军长，伤亡都比七十四军大，各军都未调下整补，对七十四军也请缓予调下整补。”事实证明他的判断是对的。张古山战斗中，第七十四军第五十一师三〇五团团长张灵甫提议出奇兵从山后绝壁攀援突袭，配合正面进攻。得到同意后，他亲自带领精兵上阵，很快占领该山。在和日军的拉锯战中，张部浴血奋战，使日军遗尸数千。1939年冬，田汉把此战编剧演出，激励了无数中国抗日志士。因为此战中第七十四军打出了中国军队的军威，田汉作词、任光谱曲，创作了《七十四军军歌》：
起来，弟兄们，是时候了，我们向日本强盗反攻。他，强占我们国土，残*妇女儿童。我们保卫过京沪，大战过开封，南浔线，显精忠，张古山，血染红。我们是人民的武力，抗日的先锋；人民的武力，抗日的先锋！
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