EGFR突变
EGFR突变主要在肺腺癌、亚裔、非吸烟及女性患者中，大约15%的白种人和30-50%的亚洲人中有EGFR基因突变。无吸烟史者，比例高达50-60%；EGFR突变并不会跟NSCLC中发现的其他癌基因突变（如KRAS突变，ALK重排等）重叠；最常见的突变位点是外显子19和21，占90%，称为经典型突变，其余10%为外显子18和20的突变。
对于EGFR突变晚期NSCLC患者而言，目前最新的指南与专家共识一致推荐，EGFR-TKIs作为一线标准治疗。
▲表3 EGFR突变三代TKI
目前已经有三代EGFR-TKIs实际应用于临床，使用时注意常见靶点和罕见靶点的区分。
- EGFR（19DEL，L858R）：EGFR经典突变，第一种是19号外显子的缺失（19DEL，45%），另外一种是21号外显子L858R（40-45%）的突变。针对这两种突变的肺癌患者， 最新版NCCN指南推荐一代EGFR抑制剂易瑞沙，特罗凯和二代EGFR抑制剂阿法替尼一线治疗。国产药凯美纳也在CSCO指南中推荐用于一线治疗。
- EGFR（G719X、S768I、L861Q）：在EGFR突变的患者中，除19/21位点突变外，还有3种罕见突变如G719X（18外显子）、S768I（20外显子）和L861Q（21外显子）。针对这3种位点突变，推荐使用阿法替尼，但是，阿法替尼对存在T790M突变、20号外显子插入突变的患者控制效果较差。不过，奥希替尼中位总生存期相比一代靶向药显著延长，而且奥希替尼对脑转移的控制在目前依然是已经上市的各代EGFR靶向药中最有力的。
- EGFR 20 ins插入突变：EGFR20外显子插入突变是EGFR突变的第三大类型，发生率4%左右，多发生于亚裔、女性、非吸烟、腺癌人群。目前尚无批准的药物，很多研究在开展，可参加的治疗方案如下：①化疗②阿法替尼和达可替尼③波奇替尼和TAK788（AP32788）④阿法替尼 西妥昔单抗⑤奥希替尼 西妥昔单抗
ALK重排
对于确定为ALK阳性的患者是幸运的，因为针对ALK的靶向药有效率超高，副作用不大，因此，ALK突变被称为“钻石突变”，虽然仅有5%，但可用的靶向药物却很多，显著增加了治疗机会。
ALK重排更容易出现在既往少量/无吸烟史和年轻的患者身上；其病理类型常常是腺癌，更具体而言是腺泡癌和印戒细胞癌；约33%非EGFR和KRAS突变的NSCLC患者会出现EML4-ALK突变；EML4-ALK突变有很强的排他性，即当它突变时，其他驱动基因往往不会发生变异。
▲表4 ALK重排三代靶向药
ALK患者常用的靶向药序贯方案有：
①克唑替尼——色瑞替尼/阿来替尼/布加替尼——劳拉替尼
②色瑞替尼/阿来替尼——布加替尼——劳拉替尼
对于ALK阳性的非小细胞肺癌患者的首选治疗方案为克唑替尼，入脑性不强。如果出现耐药，在考虑二代ALK抑制剂阿来替尼或色瑞替尼或布加替尼。劳拉替尼是靶向ALK的第三代药物，可抑制克唑替尼耐药的9种突变，对二代TKI药物耐药后仍有较高的有效性。同时劳拉替尼也具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。FDA已经授予劳拉替尼突破性疗法的认定，用于治疗先前接受过一种或多种ALK抑制剂的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者。2020年2月，劳拉替尼也在香港正式商业上市，内地上市可期！
