RET融合
RET融合在年轻患者中更为常见，特别是年轻的非吸烟肺腺癌患者，发生率高达7%-17%。RET 基因能与多种基因发生融合，形成融合基因，逃脱细胞正常的调控，从而促进肿瘤的发生。
目前对于RET基因突变的治疗方案主要是使用多激酶抑制剂类药物，比如卡博替尼、凡德他尼。这两种药物都是酪氨酸激酶抑制剂，卡博替尼是通过阻断ＲET信号通路而产生抗肿瘤的作用，凡德他尼是通过抑制ＲET 信号通路的传导从而抑制肿瘤细胞的。它们早已被批准应用于RET阳性的其他肿瘤。而对于非小细胞肺癌的临床试验也正在紧锣密鼓的进行当中。另外，瑞戈非尼（regorafenib）和lenvatinib也是RET抑制剂。
NCCN指南建议凡德他尼和卡博替尼用于RET阳性的NSCLC患者。最近报道的RET抑制剂BLU-667和LOXO-292以及RXDX-105在治疗RET融合的NSCLC患者中效果也是非常不错！在带有RET融合变异的患者中，LOXO-292的总体缓解率为77%。其中，非小细胞肺癌的总体缓解率也为77%。
HER2突变
HER2基因与目前已知的肺癌驱动基因EGFR密切相关。两个基因都可以编码生长因子受体相关的蛋白质，一旦被激活就会促进肿瘤细胞快速生长。
35%的肺癌存在HER2蛋白过表达，HER2突变在非小细胞肺腺癌的发生频率约为2%，在女性、非吸烟患者较为常见。
目前可用的药物有：T-DM1、阿法替尼、曲妥珠单抗、吡咯替尼（Pyrotinib）和波奇替尼。在肺癌的现行NCCN指南中，对于HER2突变的肺癌推荐以T-DM1为主。
▲表6 肺癌HER2突变可用靶向药物
BRAF突变
部分非小细胞肺癌患者携带一种特定的BRAF V600E突变，也就是BRAF基因的第600个氨基酸，从V变成了E，这类患者约占总肺腺癌人数的2%。更容易出现腺癌、女性和不吸烟的患者中。
BRAF V600E突变意味着肿瘤恶性程度更高，基本对铂类化疗药不敏感，因此这一类的患者急需更适合的治疗方式。
达拉非尼＋曲美替尼联合疗法就是一种针对有BRAF V600E突变的癌症患者的治疗方法。FDA获批了达拉菲尼（150mg bid）联合曲美替尼（2mg qd）的治疗方案，有效率ORR是64%，疾病控制率DCR为72%，PFS为9.7个月。
达拉非尼和曲美替尼分别靶向RAS/RAF/MEK/ERK通路中丝氨酸/苏氨酸激酶家族BRAF和MEK1/2中的不同激酶，适合治疗涉及这一通路的非小细胞肺癌等癌症。
当两种药物同时使用时，抗击癌症的效果比单独使用其中一种要好。
除此之外，达拉菲尼、威罗非尼单药都用于BRAFV600E突变肺癌患者的治疗，威罗菲尼单药治疗有效率ORR 42%，PFS是7.3个月。达拉菲尼单药治疗有效率ORR是33%，DCR是56%。
