郑和此举显得颇有意味，除了表达对天妃的感激之情，显然也为了使下西洋船队的事迹得以流传千古。更重要的是，在这个老航海家的心里也许清楚地意识到自己的航海生涯即将结束。立下这样一块石碑，记录他曾经骄傲的海上生涯，既是对于一段逝去时光的深深怀念，似乎也是宣告他这是最后一次下西洋。
宣德六年（1431）二月二十六日，地处福建闽江口的长乐又热闹起来，一支两百多只船、两万七千多人的庞大船队，从太仓刘家港南下，泊在县城西边的太平港。这样的热闹场景，于长乐来说并不新鲜，但却已经很久没有看到了。自永乐三年（1405）明成祖命郑和首航以来，船队每次下西洋，都要在此等待东北季风来临。九个月后季风来临，花甲之年的郑和，第七次率领浩浩荡荡的船队出海了。其时，他们或许谁也没想到，这样壮观的景象，是最后一次出现在印度洋海面。
宣德六年（1431）二月初七，满剌加国王派遣使者巫宝赤那等人来到北京，他们此行并不是来朝贡，而是来向明宣宗控诉暹罗的霸道行径。原来，自从郑和船队停止下西洋后，暹罗国王认为明朝再也没有余力调停南洋国家的事务了，所以他一面继续维持与明朝的朝贡贸易，一面重新酝酿侵夺满剌加的计划。也许想从离间中国与满剌加的关系入手，暹罗国王派人拦截了满剌加派往中国的朝贡使团。满剌加无力对抗暹罗，只能派巫宝赤那等人，悄悄地登上苏门答腊的朝贡船只来到北京求援。
明宣宗自然也继承了明成祖的外交政策，希望西洋各国间能够相安无事，所以就向暹罗国王下了一道诏书，让郑和带往暹罗以协调两国关系，同时让巫宝赤那搭乘郑和宝船回国。巫宝赤那这次来京，并没有携带任何贡品，但明宣宗面对空手而来的巫宝赤那等人，还是以对待朝贡使团的标准进行了赏赐。他和明成祖一样，更重视各国对明王朝的臣服。他认为满剌加不远万里前来向明朝求援这件事情，它本身的意义已经超过了进贡。
郑和率领船队一路南下，虽然要解决满剌加的问题，但他此行的首要目的还是向各国宣布明宣宗继统皇位的消息，所以他先到占城、爪哇、旧港进行了访问，之后才将巫宝赤那送回了满剌加。宣德七年（1432）七月初八，郑和到达了满剌加。他首先向国王表达了新皇帝明宣宗对他的问候，然后又向他承诺，明宣宗将继续实行永乐年间的外交政策，维护满剌加的独立地位。
不久之后，他就前往暹罗，着手解决暹罗与满剌加之间的争端。暹罗与明朝的关系向来密切，即使是在下西洋中止的六年中，暹罗也在宣德元年到宣德三年（1426—1428）间持续向明朝朝贡。明宣宗很清楚暹罗国王阻止满剌加来中国朝贡的船队，是为了割裂满剌加与明朝的关系，以便进一步控制。但明宣宗并不希望因为满剌加而影响两国的关系，所以在郑和向暹罗国王宣读的诏书中，并没有直接指责暹罗国王拦截满剌加朝贡明朝船队的问题，而是安抚说知道这并不是他的本意，必定是他身边那些小人们蓄意挑唆，影响了两国之间的和平。然后劝告他与邻国和睦相处，同时也警告他手下的人再也不要有侵扰他国的念头，认为这才是治理国家的正确策略。
之后，暹罗国王接受了明宣宗善意的规劝，郑和也再一次平息了暹罗与满剌加之间的争端。他回到满剌加，向国王宣布了这个好消息，随后又在这里补充了一些物资。八月初八，宝船队起航，前往苏门答腊。
郑和带领宝船队出使了苏门答腊，之后又先后前往苏门答腊附近的阿鲁、那孤儿、黎代、南渤里等国进行了访问。在从南渤里前往锡兰山的途中，他们遭遇了暴风雨，所以又首次造访了翠兰屿（今印度洋东北部尼科巴群岛）。翠兰屿地处热带，是个尚处在原始部落状态的小岛，传说，当初佛祖在岛上沐浴时被人偷走了袈裟，于是佛祖发誓，以后这个岛上的人只要穿衣服就会全身溃烂，所以这个岛上所有人都不穿衣服，只用树叶勉强遮挡身体。
郑和船队其实每次下西洋往返都要经过这里，船员们对这个岛屿存有极大的好奇心，想知道传说中的裸人国翠兰屿是否如此。郑和在这里略作停留，三天后天气转好，顺风又顺水，他便派遣一支分船队前往榜葛剌国（今孟加拉国及印度西孟加拉一带），自己则率领大宗船队前往锡兰山。到达锡兰山后，又派遣另一支分船队前往溜山国，大宗船队继续朝着古里和忽鲁谟斯方向开去。沿途经过小葛兰、柯枝等国，都曾派副使上岸前去宣诏和赏赐。这时已经是十一月份，印度洋上的东北季风已经吹起，所以郑和只派洪保率领一支分船队访问古里，自己则率领大宗船队顺风横穿阿拉伯海，前往忽鲁谟斯。
出人意料的是，洪保到达古里国后，得知古里国王正要派人前往天方国（今沙特阿拉伯麦加）。天方国是伊斯兰教创始人穆罕默德开始传教的圣地，洪保抓住这个难得的机会，挑选了包括通事马欢在内的七个人组成的使团，携带麝香、瓷器、丝绸等物品，跟随古里的船只一同前往天方国。
三个月后，他们到达了天方国的码头秩达（今沙特阿拉伯吉达），又往西航行了一个月，终于到达天方国的都城天方，即今天的麦加。从忽鲁谟斯开船四十日可以抵达天方国，如果从古里起锚往西南航行，则需三个月左右。
