按照史料记载，归于西域都护府管辖的足有48国，为落实“以夷制夷”的政策，中央并未更改其原本的地方性组织，但其首领以及旗下各官员皆需由朝廷任命与册封，从而形成了西域各部统治阶层“皆佩汉印缓”的现象。
这个建立于西汉王朝稳固统治下的西域管理机构，也伴随着王朝的风雨飘摇不断演变。
新莽末年西域动荡，西域都护府也名存实亡，进入东汉后，匈奴再度卷土重来。虽西域诸国纷纷恳请复归“都护”管辖，汉光武帝却因天下初定而匈奴未服未能允诺，只立莎车王为“西域大都尉”统领西域五十余国，未派汉军前去驻扎。
汉明帝
直到汉明帝即位后，汉匈之战再度爆发，班超出使西域后担任西域长史，履行都护之责，逐渐让西域渐归平稳。窦宪北伐匈奴胜利后，隔绝半个多世纪之久的西域和中原，再次打通联系，平定西域有功的班超，也成为了东汉经营西域的第一人，担任西域都护十多年间尽职尽责，为西域和平稳定立下汗马功劳。
由于东汉时期与西域的联通并不稳定，因而除班超外的继任都护，都极为不称职，导致西域诸国屡起纷乱，朝廷甚至因“其险远，难相应赴，诏罢都护”。
延光二年，东汉王朝才在“震怖匈奴”的目的之下，再次设置“西域长史”管辖西域，此后除乌孙与葱岭以西的大宛以外，西域从此成为东汉王朝不可分割的一部分，但西域都护府也就此消失在历史长河中。
汉朝西域都护府模拟图
汉王朝对于西域的经营政策一直在转变，西域都护府这一颇具开创性的行政机构，也逐步消亡，而导致这一切变化的根本原因，就在于王朝的兴衰，一旦国家实力衰退，那对于西域边疆的统治力，自然也因鞭长莫及而不断被削弱。
不过，西域都护府设立后所带来的影响，却极为深远，对于如今华夏疆域的划分，以及民族统一融合，都具有划时代的意义。
三、奠定西域统归中原基调
从管理体制上而言，西域都护府正式明确了中原王朝对西域的统治权力，使二者确立了中央与地方的从属关系，也标志着曾经遥不可及的西域，正式开始成为中华统一多民族国家中，无法分割的一部分。
隋朝在西域设立郡县，以盟主身份参与地方管理，唐朝分设安西、北庭两大都护府，推行藩汗分管制度，元朝特设宣政院管理西域事务，明朝由于边患较多对西域管控不强，但也在西域东部边缘设置关西七卫保障往来贸易，清朝设置西域总督府和征西将军府共同管理西域。
