在很长一段时间里，沈万三就住在福泉古城西南的"山三街"。他还给自己取了个别号叫"山三道人"。
沈万三在这里修建了"沈府"，是一座占地五六亩、厅堂两厢四合院的木瓦房。沈万三去世后，其子孙继续在这里居住了二百余年，直至明末才荒废。
此时的沈万三虽是一介平民，但他的商业贸易网络还在，市场信息、渠道和特殊的人脉还在。
在贵州这段时间中，他利用偷运来的财产，以其卓越的智慧和头脑，在滇黔茶马古道上，开始了“第二次创业”，在西南地区的商业发展史上，留下了浓墨重彩的一笔。
离山三街沈府不远处，有一片绿油油的茶籽树。有一天，茶树花开，香味沁人，沈万三闻着花香走进了一户农家，看到这家人正用茶籽榨油，于是产生了一个想法：把茶籽油收运到江南去卖。
他找到当地的土司，动员各家各户采榨茶油，由他负责包销。在他的运作下，“平越茶油”深受江南人民喜爱，当地茶农一年也因此增加了不少收入。
为了纪念沈万三，人们把当年他种茶籽的山坡称作“沈家坡”。
沈万三还帮助农民种植桐子树，教当地人种植漆树、割制生漆，并在京滇古驿道鱼梁江建立"桐油加工厂"，生产桐油运销沿海地区。又在平越开设了"藜峨银号"，这也是贵州历史上最早的银号。
他还在黔西、乌蒙山区开铅矿、铜矿、铁矿，炼朱砂，发展"乌蒙生漆"。
沈万三发现当地常年云雾缭绕，雨水充沛，做了一辈子生意的他，敏锐地发觉这是个非常适合种植茶叶的地方。
于是他联络了当地的几家大户，成立了“云雾茶园”。由当地大户出土地和劳力，沈万三自己负责茶叶管理、加工技术以及销售。
这个茶园生产的茶叶经过加工后，品质直逼龙井等名茶，数年后便被列为专门进贡朝廷的“贡茶”，当地群众的收入也翻了数番。
沈万三非常尊重当地少数民族，真心与他们交朋友，至今贵州不少地区还流传有不少关于沈万三与苗族、布依族同胞团结、友爱、互助的佳话。
正是沈万三的到来，使得僻处西南的贵州的特产有了与外界真正意义上的规模性的交换，安顺地区也在这个时候开始了腾飞，成了“商业之盛，甲于全省”的重要城市。
商业的发展，也为安顺及周边地区带来了先进的农耕技术，还带来了各种手工技艺，如手工纺织业、打铁锻造业、种茶制茶业、饴糖业、木器木雕业、竹器业等。
