入河西幕
在河西期间，哥舒翰发动开边战争，取得一系列胜利。为歌颂胜利，高适有《同李员外贺哥舒大夫破九曲之作》等一系列诗作。他曾随哥舒翰入朝，哥舒翰在唐玄宗面前盛赞高适。天寶十四載（755年），安史之亂爆发。进入安史之乱后，高适的诗歌创作大幅减少，但文赋创作却达到了新的高度。十二月，高适拜左拾遗，转监察御史，辅佐哥舒翰守潼关。天宝十五载（756年）六月，安禄山叛军攻陷潼关。高适出逃，在河池郡（陕西凤县）赶上了出逃的唐玄宗，向唐玄宗陈事说明潼关失守是因为监军不体恤军情、自相用事，还说唐玄宗“西幸蜀中未足为耻”。他随即被任命为侍御史。八月到成都后，升任谏议大夫。
出镇淮南
乾元元年（758年），因为人正直敢言，得罪了权宦李辅国，高适被贬为太子少詹事，分司东都。乾元二年（759年）五月，升任彭州刺史。上元元年（760年），调任蜀州刺史（四川崇州）。在入蜀赴任后，他得知杜甫也在剑南，便写下了《人日寄杜二拾遗》。
宝应元年（762年），唐玄宗、唐肃宗相继逝世，唐代宗征调严武入朝修建二帝陵寝，高适代严武为剑南西川节度使、成都尹。高适为缓解百姓劳弊、专心应对吐蕃威胁，上奏请求合并剑南东川、西川节度使，未被批准。宝应二年（763年），吐蕃兵犯成都，高适率兵迎战，大败吐蕃，收复失地。
宝应三年（764年），唐代宗任命高适为御史大夫兼淮南节度使、扬州大都督府长史，平永王之乱。高适赴任途中，与淮南西道节度使来瑱、江东节度使韦陟会合于安陆，结盟誓师讨伐李璘。高适尚未到达广陵（江苏扬州），李璘已经败死。于是他指挥淮南部队参与援救睢阳的行动。
高适在淮南期间，以仁政爱民，恢复了淮南的秩序和安宁。他还与李白、杜甫等诗人保持书信往来，互相赠诗。他的诗歌风格也有所变化，从边塞诗的雄浑悲壮，转向对乡土风情的细腻描写。
蜀中为官
乾元元年（758年），因为人正直敢言，得罪了权宦李辅国，高适被贬为太子少詹事，分司东都。乾元二年（759年）五月，升任彭州刺史。上元元年（760年），调任蜀州刺史（四川崇州）。在入蜀赴任后，他得知杜甫也在剑南，便写下了《人日寄杜二拾遗》诗。当时杜甫未能及时回复，直到大历五年（770年），杜甫将死之时，才写了《追酬故高蜀州人日见寄》一诗。
高适为缓解百姓劳弊、专心应对吐蕃威胁，上奏请求合并剑南东川、西川节度使，未被批准。上元二年（761年）五月，率兵跟随西川节度使崔光远平定梓州刺史段子璋的叛乱。崔光远部将花敬定大掠东川，唐肃宗罢免崔光远，任命严武为剑南西川节度使。
