汉武帝时期，西域分三十六国。李广利第二次出征大宛国，屠轮台、诛大宛、灭郁成，扬大汉天威于葱岭（帕米尔高原）内外，西域震惧。后来汉朝设置西域都护府，将西域诸国纳入管辖范围。
到唐朝时期，设安西都护府，统辖安西四镇：龟兹、焉者、于阗、疏勒，兵力两万四千。
安西都护府管辖范围最广时，东起金山（今阿尔泰山），西抵西海（今里海），横跨葱岭东西，东接西州，西至药*水（今锡尔河）、乌浒水（今阿姆河）流域的广大地区，比汉朝控制的西域还要大。
不过到了明朝时期，却未能再次控制西域，明朝初期战斗力堪比汉唐，为什么自始至终都无法将西域收入囊中呢？
1368年（元顺帝至正二十八年，明太祖洪武元年），朱元璋在应天（今南京）称帝，国号大明。
1368年，明军将领徐达攻克大都（今北京），元顺帝退守上都，元朝灭亡。1369年，明军将领常遇春攻克上都（开平，今内蒙古锡林郭勒盟正蓝旗）。
朱元璋兵分三路向西进攻，经过几次大战，基本控制关陇和河西地区，明军尽管取得军事上的胜利，但要长久站稳脚跟依然任重而道远。由于河西走廊已是游牧与农耕混杂之地，农耕人口在当地的比例并不占优势，明朝通常是将投降的蒙古部落改编为“卫所”加以统治。
朱棣时代，明军在战略上仍旧是处于优势的，五次北征使得残存的蒙古人不敢正面迎击明军，但朱棣死后情况就不一样了。
1449年（明英宗正统十四年），明英宗朱祁镇在宦官王振的蛊惑下，不顾群臣反对，率大军五十万亲征。结果明军在土木堡被瓦剌大军包围，明英宗被俘，数十名随军大臣战死，京师三大营主力尽失，史称“土木堡之变”。
此后明朝对外用兵，以守为主，正北方向尚且防不住北元残余势力，至于西北则根本无力顾及。
