唐太宗灭掉高昌国之后，在高昌设置了西州。但不管是西州，还是伊州、庭州，都在现在的北疆，距离陇右道较远，有点像羁糜州。
安西都护府治所放在了高昌国以西不远的交河城，也就是托克逊县城北边不远。交河城的位置，放在整个西域来看，还是太偏偏东了，当时西域的西边还没有打下来。西域那么大，初唐的综合国力有限，需要步步为营。
贞观二十二年（公元648年），唐军大举讨伐龟兹国，也就是现在的库车县。这场战争没有太大的起伏，唐军灭掉龟兹国，立国王布失毕的弟弟叶护为新王，后来还是恢复了布失毕的王位，让他继续管理龟兹（今库车）。
龟兹在交河城以西足有670多公里，这让唐朝在西域的战略空间急速扩张。唐朝的战略是拿下整个西域，把安西都护府治所再放在交河城，位置就有些偏东了。唐高宗显庆三年（公元658年），安西都护府的治所迁到了龟兹（今库车）。
此时的唐朝已经控制了西域自帕米尔高原以东，龟兹正在处在唐控西域的相对中间位置，管理起来也方便。西突厥已在安西都护府治所迁往龟兹的前一年灭亡，也就是657年。
和西突厥相比，吐蕃对唐朝的威胁更大。设安西都护府治所于龟兹，内可串连起安西四镇龟兹、焉者、于阗、疏勒四镇，外可防青藏高原的吐蕃。吐蕃当然不愿意由唐朝控制西域，只有拿下西域，断掉唐朝与西亚的陆路通道，才能在和唐朝的斗争中占据优势。
还是658年，龟兹大乱，唐军很快就平定龟兹，设龟兹都督府，还由龟兹王兼任。吐蕃进攻依附唐朝的吐谷浑，吐蕃出手很快，公元670年初， 吐蕃大举进攻西域，一举攻克安西四镇和十八州。唐朝只好下诏废除四镇，此时的唐朝在西域几乎没有立足之地，所控制的不过三个州而已。唐朝丢掉了西域，失去了与西亚诸国的陆路通道，从而缺少了在战略上遏制吐蕃的优势。双方在西域展开了艰苦的拉锯战，673年，唐朝收复安西四镇，但几年后又丢给了吐蕃。直到679年，名将裴行俭又收复了西域，然后又在687年，武则天放弃了四镇。当然这只是唐朝暂时的战略放弃，以武则天的智慧，她私生活再混乱，也知道安西四镇丢掉意味着什么。
公元692年，武则天的身份已经是大周皇帝，她派熟悉吐蕃的名将王孝杰为武威军总管，与唐军其他部队一起进攻吐蕃，收复了安西四镇。
